Update 20.11.2023: Bayer stoppt Studie mit Asundexian mangels Wirksamkeit
Neues orales Antikoagulans zeigt vielversprechende Wirkung bei Patienten nach Herzinfarkt / ischämischen Schlaganfällen
05.09.2022 Asundexian 50 mg, das Patienten nach einem Herzinfarkt verabreicht wurde, hemmte den Faktor XIa um mehr als 90 %, ohne dass es zu einer signifikanten Zunahme von Blutungen kam. Dies geht aus neuesten auf dem ESC Congress 2022 vorgestellten Forschungsergebnissen hervor.
In einer weiteren Studie hat Asundexian den primären Endpunkt zwar nicht erreicht, aber in einer explorativen Analyse hat die Hemmung des Faktors XIa mit Asundexian wiederkehrende ischämische Schlaganfälle und transitorische ischämische Attacken (TIA) reduziert, ohne die Blutungen zu erhöhen.
Asundexian ist ein neues orales Antikoagulans, das den Faktor XIa hemmt. Indem sie dem Kontaktaktivierungsweg der Gerinnung vorgeschaltet sind, können Faktor-XIa-Inhibitoren pathologische Thrombosen und damit wiederkehrende ischämische Ereignisse verhindern, ohne die Hämostase zu beeinträchtigen und verursachen somit keine Blutungen.
PACIFIC-AMI: nach einem akuten Myokardinfarkt
Die Phase-2-Studie PACIFIC-AMI untersuchte die Pharmakodynamik, Wirksamkeit und Sicherheit von drei Asundexian-Dosierungen (10 mg täglich, 20 mg täglich und 50 mg täglich) im Vergleich zu Placebo bei Patienten, die nach einem akuten Myokardinfarkt mit einer dualen Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie (Aspirin und ein P2Y12-Inhibitor) behandelt wurden. Die Studie wurde an 157 Standorten in 14 Ländern durchgeführt.
Innerhalb von fünf Tagen nach dem Myokardinfarkt wurden 1.601 Patienten im Alter von 45 Jahren und älter nach dem Zufallsprinzip Asundexian 10 mg, 20 mg, 50 mg oder Placebo zugeteilt, wobei etwa 400 Patienten in jeder Gruppe waren. Das Durchschnittsalter lag bei 68 Jahren, und 23 % der Patienten waren Frauen. Etwa 51 % hatten einen ST-Strecken-Hebungsinfarkt (STEMI) und 49 % einen Nicht-STEMI. Fast alle Patienten (99 %) unterzogen sich einer perkutanen Koronarintervention zur Behandlung ihres Myokardinfarkts. Mehr Patienten wurden mit Prasugrel oder Ticagrelor (80 %) als mit Clopidogrel (20 %) als P2Y12-Inhibitor behandelt.
Die Patienten wurden zwischen sechs und 12 Monaten behandelt. Die mediane Nachbeobachtungszeit, beginnend mit der ersten Dosis, betrug 368 Tage. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war eine Kombination aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder Stentthrombose, und der wichtigste Sicherheitsendpunkt war eine Kombination aus Blutungen der Stufen 2, 3 oder 5 des Bleeding Academic Research Consortium (BARC). Alle klinischen Ereignisse wurden anhand eines zentralisierten Verfahrens zur Klassifizierung klinischer Ereignisse beurteilt.
Asundexian führte zu einer dosisabhängigen Verringerung der Hemmung von Faktor XIa, wobei die 50-mg-Dosis zu einer Hemmung von mehr als 90 % des Faktors XIa führte. Der primäre Endpunkt trat bei 27 (6,8 %), 24 (6,0 %) und 22 (5,5 %) Patienten in der 10-mg-, 20-mg- bzw. 50-mg-Asundexian-Gruppe sowie bei 22 (5,5 %) Patienten in der Placebo-Gruppe auf. Das wichtigste Sicherheitsresultat trat bei 30 (7,6 %), 32 (8,1 %) bzw. 42 (10,5 %) Patienten in den Asundexian-Gruppen und bei 36 (9,0 %) Patienten in der Placebo-Gruppe auf.
PACIFIC-Stroke: zur sekundären Schlaganfallprävention
Die Phase-2-Studie PACIFIC-Stroke untersuchte die Wirksamkeit, Sicherheit und optimale Dosierung von Asundexian zur sekundären Schlaganfallprävention nach einem akuten nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall. Die Studie wurde an 196 Standorten in 23 Ländern durchgeführt.
Insgesamt 1.808 Patienten wurden innerhalb von 48 Stunden (mittleres Intervall 36 Stunden) nach einem nicht-kardioembolischen ischämischen Schlaganfall randomisiert und erhielten zusätzlich zur üblichen Thrombozytenaggregationshemmer-Therapie einmal täglich Asundexian 10 mg, 20 mg, 50 mg oder Placebo. Das Durchschnittsalter betrug 67 Jahre und 34 % der Teilnehmer waren Frauen. Die Teilnehmer unterzogen sich bei Studienbeginn und nach sechs Monaten einer Magnetresonanztomographie (MRT) des Gehirns, wobei die Bilder unabhängig voneinander von zwei Radiologen analysiert wurden, die für die Behandlungszuweisung blind waren. Die Patienten wurden sechs bis 12 Monate lang nachbeobachtet.
Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der Dosis-Wirkungs-Effekt auf das Auftreten von im MRT entdeckten verdeckten Hirninfarkten oder wiederkehrenden symptomatischen ischämischen Schlaganfällen nach sechs Monaten. Der primäre Sicherheitsendpunkt war eine schwere oder klinisch relevante nicht-schwere Blutung nach 12 Monaten. Zu den sekundären explorativen Endpunkten gehörten ischämische Schlaganfälle und die Kombination aus ischämischem Schlaganfall und TIA.
Nach sechs Monaten wurden 362 primäre Wirksamkeitsergebnisse erbracht, 87 (19,1 %) in der Placebogruppe, 86 (18,9 %) in der Asundexian-Gruppe mit 10 mg, 99 (22 %) in der Gruppe mit 20 mg und 90 (20,1 %) in der Gruppe mit 50 mg. Nach sechs Monaten zeigte sich keine dosisabhängige Verringerung des primären Wirksamkeitsergebnisses unter Asundexian (t-Statistik: -0,68, p=0,80).
Während der gesamten Nachbeobachtungszeit (Median 10,6 Monate) traten 125 rezidivierende symptomatische ischämische Schlaganfälle oder TIA auf, 38 (8,3 %) in der Placebogruppe, 35 (7,7 %) in der 10-mg-Asundexian-Gruppe, 28 (6,2 %) in der 20-mg-Gruppe und 24 (5,4 %) in der 50-mg-Gruppe. In einer sekundären explorativen Analyse war die Zahl der wiederkehrenden ischämischen Schlaganfälle oder TIA bei den Patienten, die Asundexian 50 mg erhielten, im Vergleich zu Placebo reduziert (Hazard Ratio [HR] 0,64, 90 % Konfidenzintervall [KI] 0,41-0,98), wobei die größte Reduktion bei den Patienten mit extrakraniellen oder intrakraniellen atherosklerotischen Plaques zu verzeichnen war (HR 0,39, 90 % KI 0,18-0,85).
Der primäre Sicherheitsendpunkt war nach 12 Monaten unter Asundexian nicht signifikant erhöht und trat bei 2,4 % der Patienten auf, die Placebo erhielten, und bei 3,9 % der Patienten, die Asundexian erhielten (HR 1,57, 90 % KI 0,91-2,71).
© arznei-news.de – Quellenangabe: ESC Congress PACIFIC-AMI und ESC PACIFIC-Stroke
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