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Imetelstat beim myelodysplastischen Syndrom

Imetelstat bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen mit geringerem Risiko, die einen Rückfall erlitten haben oder refraktär gegenüber Erythropoese-stimulierenden Mitteln sind (IMerge)

Imetelstat beim myelodysplastischen Syndrom

07.12.2023 Es besteht nach wie vor ein ungedeckter medizinischer Bedarf bei Patienten mit Erythrozytentransfusions-abhängigen (RBC-TD) myelodysplastischen Syndromen mit geringerem Risiko (LR-MDS), die nicht auf Erythropoese-stimulierende Mittel (ESA) ansprechen oder dafür nicht in Frage kommen.

In Phase 3 von IMerge, einer doppelblinden, placebokontrollierten Studie, die an 118 Standorten, darunter Universitätskliniken, Krebszentren und Ambulanzen in 17 Ländern, durchgeführt wurde, wurden Patienten (im Alter von ≥18 Jahren) mit ESA-rezidiviertem, ESA-refraktärem oder ESA-inkompatiblem LR-MDS (Erkrankung mit niedrigem oder intermediärem 1 Risiko gemäß den Kriterien des International Prognostic Scoring System [IPSS]) nach dem Zufallsprinzip anhand eines computergenerierten Plans (2: 1) randomisiert. Sie erhielten Imetelstat 7-5 mg/kg oder Placebo, verabreicht als 2-stündige intravenöse Infusion, alle 4 Wochen, bis die Krankheit fortschritt, unannehmbare toxische Wirkungen auftraten oder die Zustimmung widerrufen wurde.

„Imetelstat bietet einen neuartigen Wirkmechanismus bei der Therapie von Patientinnen und Patienten die in die Niedrigrisiko-Kategorie der MDS fallen und nicht auf die Standardbehandlung mit dem Medikament Epoetin alfa reagieren“, sagt Studienleiter Prof. Dr. Uwe Platzbecker, Direktor der Klinik für Hämatologie, Zelltherapie, Hämostaseologie und Infektiologie am Universitätsklinikum Leipzig und Professor für Hämatologie an der Universität Leipzig.

40 Prozent der mit Imetelstat behandelten Patient:innen haben auf die neue Therapie angesprochen, verglichen mit 15 Prozent der Personen, die in der klinischen Studie ein Placebo erhielten.

  • 91 (77 %) von 118 Patienten in der Imetelstat-Gruppe gegenüber 45 (75 %) in der Placebo-Gruppe hatten die Behandlung bis zum Datenstichtag abgebrochen; ein weiterer Patient in der Placebo-Gruppe erhielt keine Behandlung.
  • Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 19,5 Monate (IQR 12,0-23,4) in der Imetelstat-Gruppe und 17,5 Monate (12,1-22,7) in der Placebogruppe.
  • In der Imetelstat-Gruppe hatten 47 (40 % [95 % CI 30,9-49,3]) Patienten eine RBC-TI von mindestens 8 Wochen gegenüber neun (15 % [7,1-26,6]) in der Placebo-Gruppe (Ratenunterschied 25 % [9,9 bis 36,9]; p=0,0008).
  • Insgesamt traten bei 107 (91 %) von 118 Patienten, die Imetelstat erhielten, und bei 28 (47 %) von 59 Patienten, die Placebo erhielten, behandlungsbedingte unerwünschte Ereignisse vom Grad 3-4 auf.
  • Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse vom Grad 3-4 bei Patienten, die Imetelstat erhielten, waren Neutropenie (80 [68%] Patienten, die Imetelstat erhielten, gegenüber zwei [3%], die Placebo erhielten) und Thrombozytopenie (73 [62%] gegenüber fünf [8%]).
  • Es wurden keine behandlungsbedingten Todesfälle gemeldet.

„Neben den bereits etablierten Therapien wird nach der Zulassung von Imetelstat eine weitere Option zur Verfügung stehen, um Anämie, die eines der vorherrschenden Krankheitszeichen der MDS darstellt, zu behandeln und damit Bluttransfusionen, die für die Patient:innen sehr belastend sind, zu vermeiden oder hinauszuzögern“, sagt Prof. Platzbecker, der sich seit über 20 Jahren mit klinischer Forschung zu Myelodysplastischen Neoplasien beschäftigt.

© arznei-news.de – Quellenangabe: The Lancet (2023). DOI: 10.1016/S0140-6736(23)01724-5

News zu Imetelstat

Positive Ergebnisse der Phase-3-Studie IMerge mit Imetelstat bei Niedrig-Risiko-MDS

05.01.2023 Die Geron Corporation gab heute positive Ergebnisse der klinischen Phase-3-Studie IMerge bekannt, in der der erste Telomerase-Inhibitor des Unternehmens – Imetelstat – bei Patienten mit myelodysplastischen Syndromen (MDS) mit geringerem Risiko untersucht wurde, die einen Rückfall erlitten haben, refraktär sind oder nicht für Erythropoese-stimulierende Substanzen (ESA) in Frage kommen.

Zusammenfassung der Top-Line-Ergebnisse: Primärer 8-Wochen-TI-Endpunkt und wichtiger sekundärer 24-Wochen-TI-Endpunkt mit statistischer Signifikanz und bedeutsamen klinischen Verbesserungen erreicht

Die Studie erreichte ihren primären Wirksamkeitsendpunkt der 8-wöchigen Transfusionsunabhängigkeit (TI) und einen wichtigen sekundären Endpunkt der 24-wöchigen Transfusionsunabhängigkeit. Dabei zeigte sich ein hochgradig statistisch signifikanter und klinisch bedeutsamer Nutzen von Imetelstat (n=118) im Vergleich zu Placebo (n=60), wobei keine neuen Sicherheitssignale auftraten und die Sicherheitsergebnisse mit früheren klinischen Studien zu Imetelstat konform waren.

IMerge Phase 3 ist eine doppelblinde, 2:1 randomisierte, placebokontrollierte klinische Studie zur Untersuchung von Imetelstat bei Patienten mit IPSS Low oder Intermediate-1 Risiko (niedrigeres Risiko), die transfusionsabhängige MDS haben, die nach einer ESA-Behandlung einen Rückfall erlitten haben, refraktär gegenüber einer ESA-Behandlung sind oder nicht für eine ESA-Behandlung in Frage kommen, die keine vorherige Behandlung mit einem Hypomethylierungsmittel (HMA) oder Lenalidomid erhalten haben und bei denen kein Del(5q) vorliegt.

Die Topline-Wirksamkeitsergebnisse aus der primären Analyse der Daten der Phase 3 von IMerge zeigen einen hochgradig statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Unterschied zwischen Imetelstat (47 (39,8%)) und dem Placebo-Vergleichsarm (9 (15%)) für den primären Endpunkt der 8-wöchigen TI und den wichtigsten sekundären Endpunkt der 24-wöchigen TI (33 (28,0%) vs. 2 (3,3%)). Bei einem klinischen Daten-Cut-off im Oktober 2022 betrugen die mediane Studiendauer und die mediane Behandlungsdauer für Patienten unter Imetelstat etwa 20 Monate bzw. 8 Monate und für Placebo etwa 18 Monate bzw. 7 Monate.

Anstieg des Hämoglobinspiegels, Verringerung der Erythrozyten-Transfusionen und hämatologische Verbesserung – Erythrozyten (HI-E)

Die mittleren Hämoglobinwerte von Imetelstat-Patienten stiegen im Laufe der Zeit im Vergleich zu Placebo-Patienten signifikant an (p<0,001). Bei den Patienten, die eine 8-wöchige TI erreichten, betrug der mediane Anstieg des Hämoglobins 3,6 g/dL bei Imetelstat und 0,8 g/dL bei Placebo. Bei den Imetelstat-Patienten kam es auch zu einer statistisch signifikanten (p=0,042) und klinisch bedeutsamen mittleren Verringerung der Erythrozyten-Transfusionseinheiten im Vergleich zu Placebo.

Unter Verwendung der IWG 2018-Kriterien für HI-E wurde für Imetelstat (42,4 %) im Vergleich zu Placebo (13,3 %) eine statistisch hochsignifikante (p<0,001) HI-E-Rate erzielt. Das ursprüngliche IMerge-Protokoll wurde 2015 abgeschlossen, und bei Anwendung der damals geltenden IWG 2006 HI-E-Kriterien war der Unterschied zwischen den Imetelstat- und Placebo-Patienten statistisch nicht signifikant (p=0,112). Die aktuellen HI-E-Kriterien der IWG 2018 legen einen größeren Schwerpunkt auf die Dauerhaftigkeit, indem sie das Ansprechen über >16 Wochen messen, anstatt über >8 Wochen, wie es die IWG-Kriterien von 2006 vorsehen.

Zu den klinischen und molekularen Belegen, die das Potenzial für eine MDS-Krankheitsmodifikation durch Imetelstat untermauern, gehörten eine mediane TI-Dauer von einem Jahr bei denjenigen, die auf die 8-wöchige TI mit Imetelstat ansprachen, ein medianer Anstieg des Hämoglobinspiegels um 3,6 g/dL bei denselben Patienten und eine Verringerung der Häufigkeit der Variantenallele bei SF3B1-, TET2-, DNMT3A- und ASXL1-Mutationen um mehr als 50 %.

Sicherheitsergebnisse stimmen mit früheren klinischen Erfahrungen mit Imetelstat überein

Die in Phase 3 von IMerge beobachteten unerwünschten Ereignisse (TEAE) entsprachen dem aus früheren klinischen Studien bekannten Sicherheitsprofil von Imetelstat, und es wurden keine neuen Sicherheitssignale festgestellt. Die Gesamtrate der Behandlungsabbrüche war zwischen der Imetelstat- und der Placebogruppe gleich (77,1 % bzw. 76,3 %). Die Raten für einen Behandlungsabbruch aufgrund mangelnder Wirksamkeit waren in der Placebogruppe höher (42,4 %) als in der Imetelstat-Gruppe (23,7 %), die Raten für unerwünschte Ereignisse in der Placebo- gegenüber der Imetelstat-Gruppe niedriger (0,0 % bzw. 16,1 %).

Zu den häufigsten nicht-hämatologischen TEAE (≥10%) in der Imetelstat-Gruppe gehörten Asthenie, COVID-19, periphere Ödeme, Kopfschmerzen, Durchfall und ein Anstieg der Alanin-Aminotransferase. Die in der Studie gemeldeten Erhöhungen der Leberfunktionstests (LFT) des Grades 3 waren vorübergehend und reversibel zu einem Grad 2 oder niedriger, wobei keine Fälle von Erhöhungen der Lebertests beobachtet wurden, die mit dem Hy’schen Gesetz oder einer arzneimittelinduzierten Leberschädigung in Einklang stehen.

Die häufigsten hämatologischen TEAE waren Thrombozytopenien des Grades 3/4 (61,9% Imetelstat vs. 8,5% Placebo) und Neutropenien (67,8% Imetelstat vs. 3,4% Placebo). Die klinischen Folgen der Zytopenien, wie Blutungen >Grad 3, Infektionen und febrile Neutropenie, waren in der Imetelstat- und der Placebogruppe ähnlich. Darüber hinaus war die mediane Dauer der Thrombozytopenie unter Imetelstat (1,4 Wochen unter Imetelstat gegenüber 2,0 Wochen unter Placebo) und der Neutropenie (1,9 Wochen unter Imetelstat gegenüber 2,2 Wochen unter Placebo) kürzer. Darüber hinaus war die Rückbildung von Zytopenien des Grades 3/4 auf einen Grad 2 oder niedriger durch Laboruntersuchungen innerhalb von vier Wochen bei Imetelstat höher, sowohl bei Thrombozytopenie (86,3 % unter Imetelstat gegenüber 44,4 % unter Placebo) als auch bei Neutropenie (81,0 % unter Imetelstat gegenüber 50,0 % unter Placebo).

© arznei-news.de – Quellenangabe: Geron





Diese Informationen sind NICHT als Empfehlung für ein bestimmtes Medikament zu verstehen. Auch wenn diese Berichte, Studien, Erfahrungen hilfreich sein können, sind sie kein Ersatz für die Erfahrung und das Fachwissen von Ärzten.



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