Thiopurin-Chemotherapie kann Mutationen auslösen, die zu einem Rezidiv der pädiatrischen Leukämie führen
24.07.2021 Die Chemotherapie hat dazu beigetragen, dass die akute lymphoblastische (bzw. lymphatische) Leukämie (ALL) eine der am besten überlebensfähigen Krebsarten im Kindesalter ist. Nun haben Forscher aus den USA, Deutschland und China in der Fachzeitschrift Nature Cancer dargelegt, wie Chemotherapie-Medikamente, sogenannte Thiopurine, zu Mutationen führen können, die bei Patienten zu Rückfällen führen.
Die Forschung liefert den ersten direkten genomischen und experimentellen Beleg bei pädiatrischem Krebs, dass medikamentenresistente Mutationen durch Chemotherapie hervorgerufen werden können und bei der Diagnose nicht immer vorliegen.
Die Wurzeln des Krankheitsrückfalls
Während 94% der St. Jude-Patienten mit ALL fünf Jahre überleben, bleibt das Rezidiv die weltweit häufigste Todesursache bei Kindern und Jugendlichen mit ALL.
Für diese Studie wurden ALL-Proben von rezidivierten pädiatrischen ALL-Patienten aus den USA, China und Deutschland gesammelt. Die Forscher analysierten mehr als 1.000 Proben, die von den Patienten zu verschiedenen Zeitpunkten der Behandlung entnommen wurden, darunter Proben von 181 Patienten, die bei der Diagnose, in Remission und bei einem Rückfall gesammelt wurden.
Co-Erstautor Samuel Brady von St. Jude Computational Biology identifizierte eine Mutationssignatur, die bei der Entschlüsselung des Prozesses half. Mutationssignaturen spiegeln die Entwicklung von genetischen Veränderungen in Zellen wider.
Brady und seine Kollegen brachten vermehrte Thiopurin-induzierte Mutationen mit Genen wie MSH2 in Verbindung, die bei Leukämie mutiert werden. Die Mutationen inaktivierten einen DNA-Reparaturprozess namens Mismatch-Reparatur und machten die ALL resistent gegen Thiopurine. Die Kombination führte zu einem 10-fachen Anstieg der ALL-Mutationen, einschließlich einer Veränderung im Tumorsuppressor-Gen TP53. Die Mutation TP53 R248Q förderte die Resistenz gegen mehrere Chemotherapeutika, darunter Vincristin, Daunorubicin und Cytarabin.
Bei der Arbeit in zwei Zelllinien im Labor replizierten Studienautor Jinghui Zhang und Kollegen die Thiopurin-induzierten TP53-Mutationen und die Chemotherapie-Resistenz. Die Forschung lieferte den ersten direkten genomischen und experimentellen Nachweis von Chemotherapie-induzierten Medikamentenresistenz-Mutationen.
Die Rolle der Chemotherapie beim Rückfall
Die Forscher schätzen, dass behandlungsbedingte Mutationen bei 25 Prozent der pädiatrischen ALL-Rezidive eine Rolle spielen. Acht Prozent der Patienten in dieser Studie hatten Hinweise auf die Thiopurin-assoziierte Mismatch-Reparatur-Signatur.
Zukünftig könnte es möglich sein, das Knochenmark während der Behandlung zu überwachen, um diese Mutationssignaturen früh genug zu erkennen, um Risikopatienten zu identifizieren, die Kandidaten für neue Therapien wie CAR-T-Zellen sein könnten, sagt Zhang. Die Forscher betonten jedoch, dass die Nutzen der Thiopurin-Behandlung die Risiken überwiegen und wiesen darauf hin, dass die meisten Patienten nicht von Thiopurin-induzierten Mutationen betroffen sind.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Yang, F., Brady, S.W., Tang, C. et al. Chemotherapy and mismatch repair deficiency cooperate to fuel TP53 mutagenesis and ALL relapse. Nat Cancer (2021). https://doi.org/10.1038/s43018-021-00230-8
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