Selpercatinib (Retsevmo)

Infos

• News: Studien / Forschung; Zulassung
• Indikation / Anwendung / Krankheiten
• Nebenwirkungen / unerwünschte Wirkungen / Verträglichkeit
• Schwangerschaft / Stillzeit
• Wirkstoff / Wirkung / Wirkmechanismus / Wirkweise
  (s.a. bei entsprechenden Krankheiten / Studien)
• Hersteller / Entwickler bzw. Vertrieb: Eli Lilly
• Handelsname / Markenname: Retsevmo
• ATC-Code: L01EX22
• Medikamentengruppe: Antineoplastische und immunmodulierende Mittel, antineoplastische Mittel, Proteinkinase-Inhibitoren
• Beipackzettel / Packungsbeilage

Indikation / Anwendung / Krankheiten

Retsevmo (Selpercatinib) als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit:

• fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC), die eine systemische Therapie nach Platin-basierter Chemotherapie und/oder einer Behandlung mit Immuntherapie benötigen
• fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkarzinom, die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Sorafenib und/oder Lenvatinib benötigen

Retsevmo als Monotherapie wird angewendet zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutierten medullären Schilddrüsenkarzinom (MTC), die eine systemische Therapie nach einer Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib benötigen.

News zu Selpercatinib (Retsevmo)

• 22.03.2024 EU: Der CHMP der EMA empfiehlt die Erweiterung der Indikation wie folgt: Retsevmo als Monotherapie ist angezeigt für die Behandlung von Erwachsenen mit:
  • fortgeschrittenen RET-fusionspositiven soliden Tumoren, wenn Behandlungsoptionen, die nicht auf RET abzielen, nur begrenzten klinischen Nutzen bieten oder ausgeschöpft sind
• 26.01.2024 EU: Der CHMP der EMA empfiehlt die Erweiterung der Indikation wie folgt: Retsevmo als Monotherapie ist indiziert für die Behandlung von Erwachsenen mit: fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Schilddrüsenkrebs, der refraktär gegenüber radioaktivem Jod ist (wenn radioaktives Jod angezeigt ist).
• 22.08.2023 Selpercatinib (Retsevmo) bei Schilddrüsenkrebs. Retevmo zeigt im Vergleich zu zugelassenen Multikinase-Inhibitoren bei RET-mutiertem medullärem Schilddrüsenkrebs ein überlegenes progressionsfreies Überleben
• 04.08.2023 Retevmo® (Selpercatinib) zeigt überlegenes progressionsfreies Überleben im Vergleich zu PD-1-Hemmer plus Chemotherapie bei Erwachsenen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs
• 22.07.2022 EU: Der CHMP der EMA empfiehlt die Erweiterung der Indikation wie folgt: Retsevmo ist als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit fortgeschrittenem RET-mutiertem medullären Schilddrüsenkrebs (MTC), die nach einer vorherigen Behandlung mit Cabozantinib und/oder Vandetanib eine systemische Therapie benötigen, angezeigt.
• 22.04.2022 EU: Der CHMP der EMA empfiehlt die Erweiterung der Indikation wie folgt: Retsevmo ist als Monotherapie für die Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) angezeigt, die zuvor nicht mit einem RET-Inhibitor behandelt wurden.
• 01.04.2022 Retsevmo bei fortgeschrittenem RET-fusionspositiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebs. Aktualisierte Daten zu Retsevmo® (Selpercatinib) bei fortgeschrittenem RET-Fusions-positiven nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC)
• 12.04.2021 Neue Daten zu Retevmo (Selpercatinib) bei fortgeschrittenem RET-Fusions-positivem Magen-Darm-Krebs und anderen Krebserkrankungen … zum Artikel
• 15.02.2021 EU: RET-Fusions-positives nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom / Schilddrüsenkarzinom – Die Europäische Kommission erteilt Retsevmo die Zulassung … zum Artikel
• 11.12.2020 EU: RET-fusion positive Krebserkrankungen – CHMP-Zulassungsempfehlung für Retsevmo … zum Artikel
• 27.08.2020 Phase-1/2-Daten für Retevmo (Selpercatinib) bei fortgeschrittenem Lungen- und Schilddrüsenkrebs mit RET-Veränderungen … zum Artikel
• 09.05.2020 FDA genehmigt Retevmo für Patienten mit Lungen- und Schilddrüsenkrebs mit einer bestimmten genetischen Mutation oder Fusion (RET)
• 09.09.2019 Stark vorbehandelter RET-fusionspositiver nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC): 68 Prozent Ansprechrate und Nachhaltigkeit

Stark vorbehandelter RET-fusionspositiver nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC): 68 Prozent Ansprechrate und Nachhaltigkeit

09.09.2019 Eli Lilly hat Daten aus der klinischen Studie LIBRETTO-001 bekanntgegeben, die die Zulassung von oralem Selpercatinib (LOXO-292; Handelsname Retevmo in den USA, Retsevmo in der EU) zur Behandlung von RET-fusionspositivem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) unterstützen soll.

Wirksamkeit, Ansprechen

Bei den ersten 105 registrierten RET (rearranged during transfection)-fusionspositiven NSCLC-Patienten mit einer früheren platinbasierten Chemotherapie führte die Selpercatinib-Behandlung zu einer 68-prozentigen objektiven Ansprechrate (ORR).

Diese Population war stark vorbehandelt (im Mittel wurden drei frühere systemische Therapieschemata eingesetzt; 55 Prozent wurden zuvor mit einem Anti-PD-1/PD-L1-Antikörper und 48 Prozent zuvor mit mindestens einem Multikinase-Inhibitor behandelt) und die ORR war unabhängig von der vorherigen Therapie ähnlich.

Hirnmetastasen

Bis zu 50 Prozent der RET-fusionspositiven NSCLC können in das Gehirn metastasieren, und in der Subgruppe der Patienten mit Hirnmetastasen im registrierten Datensatz zeigte die Selpercatinib-Behandlung ein ZNS (Central Nervous System) ORR von 91 Prozent.

Zum Daten-Stichtag 17. Juni 2019 betrug die mittlere Ansprechdauer (DOR) 20,3 Monate und das mittlere progressionsfreie Überleben (PFS) 18,4 Monate. Da die Mehrheit der Patienten zum Daten-Stichtag weiterhin Ansprechen oder progressionsfrei war, werden diese Mediane im Laufe der Zeit wohl weiter anwachsen.

Sicherheit, Nebenwirkungen

Die Sicherheitsanalyse aller 531 Patienten, die an LIBRETTO-001 teilgenommen hatten, zeigte eine gute Verträglichkeit von Selpercatinib, wobei nur 9 Patienten (1,7%) die Therapie wegen behandlungsbedingter Toxizität abbrachen.

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen waren Mundtrockenheit, Durchfall, Bluthochdruck, erhöhte Leberenzyme, Erschöpfung, Verstopfung und Kopfschmerzen.

Diese Ergebnisse wurden im Rahmen des Präsidentensymposiums auf der Weltkonferenz über Lungenkrebs (WCLC) 2019 in Barcelona, Spanien, auf Einladung der International Association for the Study of Lung Cancer (IASLC) vorgestellt. Selpercatinib hat von der U.S. Food and Drug Administration den Breakthrough-Therapie-Status erhalten.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Eli Lilly

Phase-1/2-Daten für Retevmo (Selpercatinib) bei fortgeschrittenem Lungen- und Schilddrüsenkrebs mit RET-Veränderungen

27.08.2020 Eli Lilly and Company berichtet, dass das New England Journal of Medicine (NEJM) Ergebnisse einer Phase-1/2-Studie zu Retevmo (Selpercatinib, Handelsname in der EU wird Retsevmo sein) veröffentlicht hat, das erste und einzige Medikament, das speziell für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit metastasierendem, während der Transfektion umgelagerten (RET), fusionspositiven, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) indiziert ist, und die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten im Alter von 12 Jahren und älter mit fortgeschrittenem oder metastasiertem RET-mutierten medullären Schilddrüsenkrebs (MTC), die eine systemische Therapie benötigen, oder fortgeschrittenem oder metastasiertem RET fusionspositiven Schilddrüsenkrebs, die eine systemische Therapie benötigen und die radioaktiv jodrefraktär sind (falls radioaktives Jod geeignet ist).

Retevmo wurde im Rahmen der Accelerated Approval-Regularien der FDA zugelassen, die auf den Endpunkten Gesamtansprechrate (ORR) und Ansprechdauer (DoR) der Phase 1/2-Studie LIBRETTO-001 basieren.

Die weitere Zulassung für diese Indikationen kann von der Verifizierung und Beschreibung des klinischen Nutzens in bestätigenden Studien abhängig sein.

NEJM veröffentlichte separate Artikel zu Selpercatinib, die sich unabhängig voneinander auf Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten in den RET fusionspositiven NSCLC- und RET-veränderten Schilddrüsenpatientengruppen konzentrierten, wobei die Daten dauerhaftes objektives Ansprechen in beiden Patientengruppen belegen, schreibt das Unternehmen.

RET-Fusion-positiver NSCLC

Die Publikation enthält die ersten 105 nacheinander eingeschriebenen Patienten mit RET Fusion-positiv metastasiertem NSCLC, die mit mindestens einer vorherigen Chemotherapie auf Platinbasis behandelt wurden, sowie 39 naive Patienten mit systemischer Behandlung. Alle Analysen werden auf einer intent-to-treat-Basis präsentiert.

Bis zu 50 Prozent der Patienten mit RET-Fusion-positivem NSCLC können Tumoren haben, die ins Gehirn metastasieren. Unter den zuvor behandelten NSCLC-Patienten mit messbaren Hirnmetastasen erreichten 10 von 11 Patienten ein intrakranielles Ansprechen (ZNS ORR), wobei alle Patienten eine ZNS DoR von mehr als oder gleich sechs Monaten aufwiesen.

RET-veränderter Schilddrüsenkrebs

Bei zuvor behandelten RET-mutierten MTC-Patienten führte die Retevmo-Therapie zu einer robusten biochemischen Ansprechrate (BRR) für die Serumtumormarker Calcitonin (91% BRR) und karzinoembryonales Antigen (64% BRR).

Sicherheit; Nebenwirkungen

Bei den 144 Retevmo-behandelten Patienten mit RET fusionspositivem NSCLC waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse (Nebenwirkungen) des Grades ≥3 Hypertonie (14%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (13%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (10%), Hyponatriämie (6%) und Lymphopenie (6%).

Bei den 162 Retevmo-behandelten Patienten mit RET-mutiertem MTC und RET-fusionspositivem Schilddrüsenkrebs waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse des Grades ≥3 Hypertonie (21%), erhöhte Alanin-Aminotransferase (11%), erhöhte Aspartat-Aminotransferase (9%), Hyponatriämie (8%) und Diarrhöe (6%).

Jeweils vier Patienten (3%) stellten die Behandlung mit Selpercatinib wegen arzneimittelbezogener unerwünschter Ereignisse ein.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Eli Lilly.

Aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der Europäischen Kommission:

Wirkstoff / Wirkung / Wirkmechanismus / Wirkweise

Selpercatinib ist ein Inhibitor der RET (rearranged during transfection) Rezeptor-Tyrosin-Kinase. Selpercatinib inhibierte den RET-Wildtyp, mehrere, mutierte RET-Isoformen und VEGFR1 und VEGFR3 mit IC50-Werten im Bereich von 0,92 nM bis 67,8 nM. In anderen Enzym-Assays inhibierte Selpercatinib bei höheren Konzentrationen, die klinisch noch erreichbar waren, auch FGFR 1, 2 und 3. In einem Bindungs-Assay bei einer Konzentration von 1 μM Selpercatinib wurde eine signifikante Antagonist-Bindungsaktivität (> 50 %) für den 5-HT (Serotonin) Transporter (70,2 % Antagonist) und α2C Adrenorezeptor (51,7 % Antagonist) beobachtet. Die Konzentration von 1 μM ist etwa 7-fach höher als die maximale, freie Plasmakonzentration der wirksamen Selpercatinib-Dosis.

Bestimmte Punktmutationen in RET oder chromosomale Rearrangements, wie z. B. in-frame RET- Fusionen mit verschiedenen Partnern, können zur Bildung von konstitutiv aktivierten, chimären RET- Fusionsproteinen führen, die als onkogene Treiber durch Förderung der Zellproliferation von Tumorzelllinien wirken können. In in vitro und in vivo Tumormodellen zeigte Selpercatinib Antitumor-Aktivität in Zellen, die eine konstitutive Aktivierung des RET-Proteins infolge von Genfusionen und Mutationen aufweisen, wie z. B. CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M, und RET M918T.

Schwangerschaft / Stillen

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt um Rat.

Sie sollen während einer Schwangerschaft Retsevmo nicht einnehmen, da die Auswirkung von Retsevmo auf das Ungeborene nicht bekannt ist. Es wird während einer Behandlung mit Retsevmo empfohlen, dass Frauen nicht schwanger werden und Männer keine Kinder zeugen, weil dieses Arzneimittel dem Baby schaden könnte. Falls die Möglichkeit besteht, dass Sie während der Einnahme des Arzneimittels schwanger werden oder ein Kind zeugen können, muss während der Behandlung und für mindestens eine Woche nach der letzten Dosis von Retsevmo eine geeignete Verhütungsmethode angewendet werden.

Stillen Sie nicht während der Behandlung mit Retsevmo, weil Retsevmo einem gestillten Baby schaden könnte. Es ist nicht bekannt, ob Retsevmo in die Muttermilch übergeht. Sie dürfen für mindestens eine Woche, nachdem Sie das letzte Mal Retsevmo eingenommen haben, nicht stillen.

Retsevmo kann Ihre Fähigkeit, Kinder zu bekommen, beeinträchtigen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt, um sich vor der Behandlung Rat über den Erhalt der Fortpflanzungsfähigkeit einzuholen.

Nebenwirkungen / unerwünschte Wirkungen / Verträglichkeit

Wie alle Arzneimittel kann auch Selpercatinib (Retsevmo) Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Benachrichtigen Sie bei folgenden Ereignissen sofort Ihren Arzt:

• Leberprobleme (von denen mehr als 1 von 10 Personen betroffen sein können und die mit Auffälligkeiten bei den Blutwerten, wie z. B. erhöhte Leberenzyme, verbunden sein können) einschließlich: gelbliche Verfärbung der Haut und Augen (Gelbsucht), Dunkelfärbung des Urins, Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen oder Schmerzen im Bereich der rechten Oberseite der Magengegend Allergische Reaktion, die typischerweise durch Fieber und Muskel-/und Gelenkschmerzen gefolgt von Hautausschlag gekennzeichnet ist (von der bis zu 1 von 10 Personen betroffen sein können)
• Hoher Blutdruck (von dem mehr als 1 von 10 Personen betroffen sein können)
• Blutungen mit Symptomen wie Bluthusten

Berichten Sie Ihrem Arzt, Apotheker oder medizinischem Fachpersonal, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken:

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Personen betreffen)

• Mundtrockenheit
• Durchfall
• Müdigkeit oder Abgeschlagenheit
• Verstopfung
• Kopfschmerzen
• Übelkeit, Bauchschmerzen, Erbrechen,
• Appetitlosigkeit
• Flüssigkeitsansammlung, die zu Schwellungen an Händen oder Knöcheln führen können (Ödeme)
• Erhöhte Kreatinin-Blutspiegel in Labortests, die darauf hindeuten können, dass die Nieren nicht mehr richtig arbeiten (Nierenfunktionsstörungen)
• Auffälliges EKG
• Verringerte Anzahl an Blutplättchen, was Blutungen und/oder Blutergüsse verursachen kann
• Blutungen
• Fieber oder erhöhte Temperatur
• Hautausschlag
• Schwindel
• Verringerte Anzahl an weißen Blutkörperchen
• Niedrige Magnesium-Blutwerte

Arznei-News.de – Quellenangabe: Europäische Kommission – EPAR – 15.02.2021