Danicopan (Voydeya) bei paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH)

UPDATE – EU: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) – Die Europäische Kommission erteilt Voydeya die Zulassung

25.04.2024 Die Europäische Kommission hat dem Medikament Voydeya (Wirkstoff ist Danicopan) der Firma Alexion die Zulassung für die folgende Indikation erteilt:

Voydeya wird angewendet als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), die eine residuale hämolytische Anämie haben.
© arznei-news.de – Quelle: EC

Infos zu: Danicopan

• News: Studien / Forschung; Zulassung
• Indikation / Anwendung / Krankheiten
• Wirkstoff / Wirkung / Wirkmechanismus / Wirkweise
  (s.a. bei entsprechenden Krankheiten / Studien unter News)
• Hersteller / Entwickler bzw. Vertrieb: Alexion
• Handelsname / Markenname: Voydeya
• Aktive Substanz / Wirkstoffname: Danicopan
• ATC-Code: L04AJ09
• Medikamentengruppe: Immunsuppressiva, Komplementinhibitoren
• Beipackzettel / Packungsbeilage

Indikation / Anwendung / Krankheiten

Voydeya wird angewendet als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), die eine residuale hämolytische Anämie haben.

News zu Danicopan

• 25.04.2024 EU: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) – Die Europäische Kommission erteilt Voydeya die Zulassung
• 23.04.2024 Voydeya in der EU als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab für Erwachsene mit der seltenen Krankheit PNH und hämolytischer Restanämie zugelassen
• 23.02.2024 EU: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) und hämolytische Restanämie – CHMP-Zulassungsempfehlung für Voydeya (Wirkstoff Danicopan)
• 11.12.2023 Langfristige Daten der ALPHA-Phase-III-Studie zeigen, dass Danicopan als Zusatztherapie zu Ultomiris oder Soliris nachhaltige klinische Verbesserungen bei einer Untergruppe von Patienten mit PNH mit klinisch signifikanter extravaskulärer Hämolyse bewirkt
• 09.06.2023 Danicopan als Zusatztherapie zu Ultomiris oder Soliris verbesserte die Hämoglobinwerte und hielt die Krankheitskontrolle bei Patienten mit PNH aufrecht, die Anzeichen oder Symptome einer klinisch signifikanten extravaskulären Hämolyse aufwiesen

Wirkstoff / Wirkung / Wirkmechanismus / Wirkweise

Danicopan bindet reversibel an den Komplementfaktor D (FD) und wirkt als selektiver Inhibitor der FD-Funktion. Durch die FD-Hemmung blockiert Danicopan selektiv den alternativen Weg (AP) der Komplementaktivierung, was dazu führt, dass die nach der AP-Aktivierung stattfindende Bildung mehrerer Effektoren, zu denen auch C3-Fragmente gehören, verhindert wird. Die beiden anderen Komplementwege (klassisch und Lektin) bleiben aktiv. Die Hemmwirkung von Danicopan auf die AP-Aktivierung hemmt die Ablagerung von C3-Fragmenten auf den roten Blutkörperchen bei PNH. Diese Ablagerung ist eine der Hauptursachen für die extravaskuläre Hämolyse (EVH), die bei einer kleinen Untergruppe von PNH-Patienten, die einen C5-Inhibitor erhalten, klinisch signifikant werden kann. Die Aufrechterhaltung der C5-Hemmung kontrolliert die lebensbedrohlichen pathophysiologischen Folgen der terminalen Komplementaktivierung, die der PNH zugrunde liegt.

Voydeya in der EU als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab für Erwachsene mit der seltenen Krankheit PNH und hämolytischer Restanämie zugelassen

23.04.2024 Voydeya (Danicopan) wurde laut AstraZeneca in der Europäischen Union (EU) als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab für die Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zugelassen, die eine hämolytische Restanämie aufweisen.

Voydeya ist der erste oral zu verabreichende Faktor-D-Inhibitor seiner Klasse, der als Zusatztherapie zu den Standardtherapien Ultomiris (Ravulizumab) oder Soliris (Eculizumab) entwickelt wurde, um den Bedürfnissen der etwa 10-20% der Patienten mit PNH gerecht zu werden, bei denen es unter der Behandlung mit einem C5-Inhibitor zu einer klinisch signifikanten extravaskulären Hämolyse (EVH) kommt.

Die Zulassung durch die Europäische Kommission folgt der positiven Stellungnahme des Ausschusses für Humanarzneimittel und stützt sich auf die Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ALPHA. Die Ergebnisse der 12-wöchigen primären Bewertungsphase der Studie wurden in The Lancet Haematology veröffentlicht.

Phase-III-Studie ALPHA

Die Phase-III-Studie ALPHA untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit von Voydeya als Zusatztherapie zu Ultomiris oder Soliris bei Patienten mit PNH, die eine klinisch signifikante EVH aufwiesen. Die Ergebnisse zeigten, dass Voydeya den primären Endpunkt – die Veränderung des Hämoglobinwerts vom Ausgangswert bis zur 12. Woche – sowie alle wichtigen sekundären Endpunkte, einschließlich der Vermeidung von Transfusionen und der Veränderung des FACIT-Fatigue-Scores (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue), erreichte.

Die Ergebnisse der ALPHA-Phase-III-Studie zeigten, dass Voydeya im Allgemeinen gut vertragen wurde, und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt. Die häufigsten unerwünschten Ereignisse im Rahmen der Studie waren Kopfschmerzen, Übelkeit, Arthralgie und Diarrhöe.

© arznei-news.de – Quellenangabe: AstraZeneca

EU: Paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH) und hämolytische Restanämie – CHMP-Zulassungsempfehlung für Voydeya (Wirkstoff Danicopan)

23.02.2024 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Voydeya (aktive Substanz ist Danicopan) der Firma Alexion für die Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) und hämolytischer Restanämie.

Voydeya wird in Form von 50 mg und 100 mg Filmtabletten erhältlich sein. Der Wirkstoff von Voydeya ist Danicopan, ein Komplementinhibitor (ATC-Code: L04AJ09), der reversibel an den Faktor D bindet, um die durch den alternativen Signalweg vermittelte Hämolyse und die Ablagerung von Komplement-C3-Proteinen an den roten Blutkörperchen zu verhindern und so zur Linderung der Symptome von PNH beizutragen.

Der Nutzen von Voydeya besteht darin, dass es zusätzlich zur Behandlung mit C5-Inhibitoren die Hämolyse verhindern und die Hämoglobinwerte erhöhen kann, wie in einer randomisierten, placebokontrollierten Phase-3-Studie bei Patienten mit PNH und hämolytischer Restanämie festgestellt wurde.

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Pyrexie, Kopfschmerzen, erhöhte Leberenzymwerte und Schmerzen in den Extremitäten.

Die Empfehlung der EMA stützt sich hauptsächlich auf die Ergebnisse einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-III-Studie an 86 Patienten mit PNH und klinisch signifikanten Anzeichen einer hämolytischen Restanämie während der Behandlung mit den C5-Komplementinhibitoren Ravulizumab oder Eculizumab. Von diesen Patienten erhielten 57 Danicopan und 29 ein Placebo. Nach 12 Wochen hatten die mit Danicopan behandelten Patienten einen klinisch relevanten Anstieg des Hämoglobins (durchschnittlich 2,35 g/dl) im Vergleich zu den mit Placebo behandelten Patienten.

Weitere Nutzen waren ein signifikanter Rückgang der Fatigue, der Anzahl der erforderlichen Bluttransfusionen und der transfundierten Blutmenge sowie eine Verringerung der Bilirubinmenge (ein gelb-bräunlicher Farbstoff, der beim Abbau der roten Blutkörperchen entsteht). Diese positiven Ergebnisse blieben auch in Woche 72 bestehen und sprechen für die Beständigkeit und Aufrechterhaltung der Wirkung im Laufe der Zeit.

Die vollständige Indikation lautet:

Voydeya ist als Zusatztherapie zu Ravulizumab oder Eculizumab für die Behandlung erwachsener Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) und hämolytischer Restanämie angezeigt.

© arznei-news.de – Quelle: EMA

Langfristige Daten der ALPHA-Phase-III-Studie zeigen, dass Danicopan als Zusatztherapie zu Ultomiris oder Soliris nachhaltige klinische Verbesserungen bei einer Untergruppe von Patienten mit PNH mit klinisch signifikanter extravaskulärer Hämolyse bewirkt

11.12.2023 Die positiven Ergebnisse der 24-wöchigen und der langfristigen Verlängerungsphase (LTE) der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ALPHA zeigen, dass Danicopan als Zusatztherapie zur Standardtherapie mit C5-Inhibitoren Ultomiris (Ravulizumab) oder Soliris (Eculizumab) weiterhin einen klinischen Nutzen für Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH) zeigt, die eine klinisch signifikante extravaskuläre Hämolyse (EVH) aufweisen.

Die Daten zeigen, dass die Verbesserungen der durchschnittlichen Hämoglobinwerte und der absoluten Retikulozytenzahl (ARC), die nach 12 Wochen nachgewiesen wurden, über 48 Wochen erhalten blieben.

Phase-III-Studie ALPHA

Die zulassungsrelevante Phase-III-Studie ALPHA ist als Überlegenheitsstudie konzipiert, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Danicopan als Zusatztherapie zu den C5-Inhibitoren Ultomiris oder Soliris bei Patienten mit PNH zu untersuchen, die eine klinisch signifikante EVH aufweisen. Insgesamt wurden 86 Patienten randomisiert. Die vorab festgelegte Zwischenanalyse (primäre Analyse) erfolgte, nachdem 63 Teilnehmer die 12-wöchige primäre Behandlungsphase entweder abgeschlossen oder abgebrochen hatten. Im Anschluss an den 12-wöchigen randomisierten Kontrollzeitraum konnten sich die Patienten für einen offenen Behandlungszeitraum von weiteren 12 Wochen anmelden.

Während des offenen Behandlungszeitraums wechselten die Teilnehmer, die Placebo plus Ultomiris oder Soliris erhielten, zu Danicopan plus Ultomiris oder Soliris (Placebo-Danicopan), und die Teilnehmer, die eine Zusatztherapie mit Danicopan erhielten, setzten die Behandlung mit der Danicopan-Zusatztherapie fort (Danicopan-Danicopan). Im Anschluss an die offene Behandlungsphase bestand die Möglichkeit, an einer zweijährigen LTE-Phase teilzunehmen, in der alle Teilnehmer eine Danicopan-Zusatztherapie erhielten. Zum Zeitpunkt des Cut-offs der Daten am 20. September 2022 hatten 60 der 63 Patienten, die in die primäre Analyse einbezogen wurden, 24 Wochen erreicht und waren in die LTE eingetreten.

Die Daten zeigten, dass die nach 12 Wochen beobachteten signifikanten Verbesserungen der Hämoglobinwerte [LSM-(SEM)-Änderung 2,94 (0,21) g/dL] auch nach 24 Wochen [LSM-(SEM)-Änderung 3,17 (0,30) g/dL] bei den mit Danicopan plus Ultomiris oder Soliris behandelten Patienten anhielten und bis zu 48 Wochen aufrechterhalten wurden.

Hämoglobin-, ARC- und LDH-Werte

Zu den nach 24 Wochen gemessenen sekundären Endpunkten gehören die Veränderung der Hämoglobin-, ARC- und Laktatdehydrogenase (LDH)-Werte gegenüber dem Ausgangswert, der Prozentsatz der Patienten mit einem Hämoglobinanstieg von ≥2 g/dL ohne Transfusion und der Prozentsatz der Patienten, bei denen eine Transfusion vermieden werden konnte.

Alle wichtigen sekundären Endpunkte ergaben eine Überlegenheit von Danicopan plus Ultomiris oder Soliris im Vergleich zu Placebo plus Ultomiris oder Soliris nach 12 Wochen, und die Daten zeigten, dass die Behandlungsvorteile in der Danicopan-Danicopan-Gruppe nach 24 Wochen erhalten blieben.

Darüber hinaus zeigten alle wichtigen sekundären Endpunkte bei den Patienten, die nach 12 Wochen von Placebo auf die Zusatzbehandlung mit Danicopan umgestellt wurden, nach 24 Wochen eine signifikante Verbesserung, einschließlich der ARC-Werte und des Prozentsatzes der Patienten, bei denen Transfusionen vermieden wurden, zwei Indikatoren für eine mögliche EVH.

Darüber hinaus blieben die mittleren (SD) LDH-Werte in beiden Behandlungsarmen vom Ausgangswert bis zu 48 Wochen erhalten, was eine wirksame Kontrolle der terminalen Komplementaktivität und der IVH mit Ultomiris oder Soliris belegt.

Verträglichkeit; Sicherheit

Die Ergebnisse der ALPHA-Phase-III-Studie und der LTE-Studie zeigen, dass Danicopan im Allgemeinen gut vertragen wird und dass keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt wurden. Die Sicherheitsanalyse wurde anhand der Daten aller Teilnehmer durchgeführt, die mindestens eine Dosis von Danicopan eingenommen hatten (n=80). Die häufigsten behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) (≥10%) waren COVID-19 (21,3%), Durchfall (15%), Kopfschmerzen (15%), Pyrexie (13,8%), Übelkeit (12,5%) und Erschöpfung (10%).

Darüber hinaus wurde eine Analyse der von den Patienten berichteten Ergebnisse der ALPHA-Phase-III-Studie nach 24 Wochen vorgestellt, die darauf hindeutet, dass Danicopan plus Ultomiris oder Soliris im Vergleich zu einer alleinigen C5-Inhibitor-Therapie bei den 10-20% der Patienten mit PNH, die eine klinisch signifikante EVH aufweisen, die Lebensqualität verbessern kann. Die Ergebnisse zeigen, dass bei Patienten, die mit Danicopan als Zusatztherapie zu Ultomiris oder Soliris behandelt wurden, in den ersten 12 Wochen der Behandlung klinisch relevante Ergebnisse beobachtet wurden, verglichen mit Placebo plus C5-Hemmer.

Darüber hinaus zeigen die Daten, dass die Verbesserungen bei der funktionellen Bewertung der Fatigue in der Therapie chronischer Erkrankungen (FACIT-Fatigue) und bei der Lebensqualitätsskala der Europäischen Organisation für Forschung und Behandlung von Krebs (EORTC-QLQ-C30) in der Danicopan-Danicopan-Gruppe während des offenen Zulassungszeitraums bis zu 24 Wochen erhalten blieben und sich in der Placebo-Danicopan-Gruppe nach 24 Wochen verbesserten.

© arznei-news.de – Quellenangabe: AstraZeneca

Danicopan als Zusatztherapie zu Ultomiris oder Soliris verbesserte die Hämoglobinwerte und hielt die Krankheitskontrolle bei Patienten mit PNH aufrecht, die Anzeichen oder Symptome einer klinisch signifikanten extravaskulären Hämolyse aufwiesen

09.06.2023 Die positiven Ergebnisse der zulassungsrelevanten Phase-III-Studie ALPHA zeigten, dass der orale first-in-class Faktor-D-Inhibitor Danicopan als Zusatztherapie zur Standardtherapie mit C5-Inhibitoren Ultomiris (Ravulizumab) oder Soliris (Eculizumab) bei Patienten mit paroxysmaler nächtlicher Hämoglobinurie (PNH), bei denen eine klinisch signifikante extravaskuläre Hämolyse (EVH) auftritt, einen statistisch signifikanten und klinisch bedeutsamen Anstieg der Hämoglobinwerte und eine Aufrechterhaltung der Krankheitskontrolle bewirkte, verglichen mit Placebo plus etablierter C5-Inhibitortherapie.

Die Daten wurden auf der Jahrestagung der European Hematology Association (EHA) in Frankfurt vorgestellt.

Wirksamkeit

Bei der vordefinierten Zwischenanalyse für die ALPHA-Studie – die durchgeführt wurde, nachdem 63 Studienteilnehmer den primären Behandlungszeitraum von 12 Wochen entweder abgeschlossen oder abgebrochen hatten – erreichte Danicopan den primären Wirksamkeitsendpunkt. Bei Patienten, die mit Ultomiris oder Soliris behandelt wurden, war die zusätzliche Behandlung mit Danicopan der Behandlung mit Placebo plus Ultomiris oder Soliris überlegen, und zwar auf der Grundlage der Veränderung des Hämoglobinwerts vom Ausgangswert bis zur Woche 12, angegeben als kleinste quadratische mittlere Veränderung vom Ausgangswert und Standardfehler des Mittelwerts (2,94 [0,211] g/dL gegenüber 0,50 [0,313] g/dL; p<0,0001). Darüber hinaus wurden unter Danicopan in Woche 2 signifikante Verbesserungen des Hämoglobinspiegels beobachtet, die bis Woche 12 anhielten.

Bei allen wichtigen sekundären Endpunkten wurde ebenfalls eine statistische Überlegenheit zugunsten von Danicopan plus Ultomiris oder Soliris im Vergleich zu Placebo plus C5-Hemmung festgestellt. Die Ergebnisse zeigten, dass signifikant mehr Patienten, die mit Danicopan behandelt wurden (59,5 %), im Vergleich zu Placebo (0 %) in Woche 12 eine Verbesserung des Hämoglobinwerts um ≥2 g/dL ohne Transfusion erreichten (Unterschied Danicopan/Placebo: 46,9, 95 % CI: 29,2-64,7, p<0,0001).

Darüber hinaus konnten signifikant mehr mit Danicopan behandelte Patienten eine Transfusion vermeiden (sie blieben bis Woche 12 transfusionsfrei und benötigten keine Transfusion gemäß Protokoll) als in der Vergleichsgruppe. Auch die Fatigue, gemessen mit dem FACIT-Fatigue-Score (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy – Fatigue), und die absolute Retikulozytenzahl, ein weiterer Indikator für eine klinisch signifikante EVH, verbesserten sich nachweislich.

Darüber hinaus betrug die Veränderung der Laktatdehydrogenase (LDH) in Woche 12 gegenüber dem Ausgangswert -23,49 [8,29] U/L in der Danicopan- plus Ultomiris- oder Soliris-Gruppe und -2,92 [11,91] U/L in der Placebo-Gruppe (p=0,1569), was zeigt, dass die wirksame Kontrolle der IVH (intravaskulären Hämolyse) durch die C5-Hemmung in beiden Gruppen aufrechterhalten wurde.

Verträglichkeit, Sicherheit

Die Ergebnisse dieser Phase-III-Studie zeigen, dass Danicopan im Allgemeinen gut vertragen wird, und es wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt. Die Sicherheitsanalyse umfasste 49 Teilnehmer in der Danicopan-Gruppe und 24 Teilnehmer in der Placebo-Gruppe. Es gab keine behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse (TEAE) der Grade 4 oder 5. Die häufigsten TEAE waren Kopfschmerzen (10,2 %), Übelkeit (8,2 %), Arthralgie (8,2 %) und Durchfall (8,2 %) in der Behandlungsgruppe. Es gab keine Berichte über Todesfälle, Meningokokken-Infektionen oder Abbrüche aufgrund von Hämolyse.

© arznei-news.de – Quellenangabe: Astrazeneca