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Talazoparib (Talzenna)

Talazoparib (Handelsname Talzenna) ist ein PARP-Inhibitor, der zur Behandlung von Brustkrebs entwickelt wurde (Wirkweise, Wirkmechanismus). Weitere Infos zu Nebenwirkungen etc. sind unter dem Handelsnamen Talzenna zu finden.

Talzenna wird als Monotherapie für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit BRCA1/2-Mutationen in der Keimbahn angewendet, die ein HER2-negatives, lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Mammakarzinom aufweisen. Die Patienten sollten zuvor mit einem Anthrazyklin und/ oder einem Taxan im (neo)adjuvanten, lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Setting behandelt worden sein, es sei denn, sie waren für diese Behandlungen nicht geeignet. Patienten mit Hormonrezeptor (HR)-positivem Brustkrebs sollten außerdem bereits eine endokrin-basierte Therapie erhalten haben oder für diese als nicht geeignet eingestuft sein.

News zu Talazoparib

Wirkweise, Wirkmechanismus

Talazoparib ist ein Inhibitor der PARP-Enzyme PARP-1 und PARP-2. PARP-Enzyme sind an zellulären Signalwegen für die DNA-Schadensantwort beteiligt, z. B. für DNA-Reparatur, Gentranskription und Zelltod. PARP-Inhibitoren (PARPi) wirken sich über 2 Mechanismen zytotoxisch auf Krebszellen aus: durch Inhibition der katalytischen Aktivität der PARP und durch das sogenannte „PARP trapping“, d. h. die Verhinderung der Dissoziation der an einen PARPi gebundenen PARP-Proteine von der DNA-Läsion, wodurch DNA-Reparatur, -Replikation und -Transkription verhindert und somit die Apoptose und/ oder der Zelltod verursacht werden.

Die Behandlung von Krebszelllinien mit Defekten in DNA-Reparaturgenen mit Talazoparib als Einzelwirkstoff führt zu einer erhöhten Konzentration von γH2AX, einem Marker für DNA-Doppelstrangbrüche, sowie zu einer verringerten Zellproliferation und erhöhten Apoptose.

Die antitumorale Aktivität von Talazoparib wurde auch in einem aus Patientenmaterial abgeleiteten Xenograft (patient-derived xenograft, PDX)-Brustkrebsmodell mit BRCA-Mutation nach vorhergehender Patientenbehandlung mit einem platinbasierten Regime beobachtet. In diesem PDX-Modell verringerte Talazoparib das Tumorwachstum und erhöhte die γH2AX-Konzentration und Apoptose im Tumor.
Arznei-News.de – Quellenangabe: Europäische Kommission – EPAR – 25. Juni 2019

PARP-Inhibitor schrumpft Tumoren bei BRCA-positiven Brustkrebspatientinnen

06.10.2016 In einer Pilotstudie konnte bei allen 13 neu diagnostizierten Brustkrebspatientinnen mit BRCA-Mutationen ein deutliches Schrumpfen der Tumoren beobachtet werden, nachdem sie mit einem PARP-Inhibitor vor einer präoperativen Chemotherapie behandelt wurden.

Wirksamkeit

talazoparib

Die Tumorschrumpfung nach zwei Monaten Behandlung mit dem PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase) -Inhibitor Talazoparib (Handelsname Talzenna) lag im Bereich von 30 bis 98 Prozent mit einer durchschnittlichen Reduktion des Tumorvolumens von 78 Prozent bei den 13 Patienten (mit Ultraschall gemessen).

Die zuvor unbehandelten Patientinnen unterzogen sich der Behandlung, bevor Sie mit Standard-of-Care-Chemotherapie und dann einer Operation weiterbehandelt wurden. Patientinnen mit HER2-positiver Erkrankung wurden von der Studie ausgeschlossen, weil es bereits genehmigte Wirkstoffe für diesen Brustkrebs gibt.

Wirkweise

PARP-Inhibitoren blockieren einen DNS-Reparaturweg, durch den Tumoren DNS-Schäden überleben können, die sowohl intrinsisch als auch durch die Therapie verursacht werden. BRCA1 und BRCA2 sind tumorsupprimierende Gene, die, wenn sie mutiert sind, 5 bis 10 Prozent aller Brustkrebserkrankungen ausmachen. BRCA-verbundener Krebs – so wird angenommen – sind anfällig gegenüber PARP-Inhibitoren.

Sicherheit

Keine der 13 Patientinnen brach die Talazoparib-Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen ab, die in erster Linie begrenzt waren auf Müdigkeit und niedrige Blutwerte. Es gab keine Grad-4-Toxizitäten. Acht der 13 hatten eine Triple-negative Erkrankung, Brustkrebs, der nicht HER2 oder hormonelle Ziele für die Behandlung aufweist.

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Eine Verlängerung der Pilotstudie wurde im August für 20 weitere Patientinnen begonnen, die Talazoparib allein für sechs Monate erhalten – bis operiert wird. Sechs Patientinnen sind bereits eingeschrieben. Patientinnen, deren Krankheit fortschreitet, gehen über zur Chemotherapie und werden dann operiert.
© arznei-news.de – Quelle: The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Okt. 2016

Ph-2 Daten: PARP-Inhibitor bei Keimbahn BRCA-positivem fortgeschrittenen Brustkrebs

04.06.2017 Pfizer Inc. (NYSE: PFE) hat auf der 53. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago Phase-2-Daten publiziert, die zeigen, dass ihr experimenteller Dual-Mechanismus-Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP) Inhibitor Talazoparib eine Anti-Tumor-Aktivität bei Patientinnen mit Keimbahn (vererbt) BRCA1/2 positivem (GBRCA+) fortgeschrittenen Brustkrebs hervorrief.

ABRAZO ist eine Open-Label-Phase 2, 2-stufige, Einzelarm-, Parallel-Kohorten-Studie, die die klinische Wirksamkeit und Sicherheit von Single-Agent-Talazoparib bei 83 evaluierbaren, stark vorbehandelten gBRCA+ fortgeschrittenen Brustkrebspatientinnen untersucht hat. Der primäre Endpunkt war die objektive Response Rate (ORR).

Wirksamkeit in ABRAZO

  1. Kohorte 1 bestand aus 49 Patientinnen, die zuvor auf Platin-basierte Chemotherapie ansprachen und bei denen anschließend die Erkrankung fortschritt. In dieser Gruppe von Patientinnen wurde eine ORR von 21% (95% CI: 10-35) beobachtet.
  2. Kohorte 2 bestand aus 35 Patientinnen, die nach mindestens drei Linien einer Nicht-Platin-Behandlung eine Progression der Krankheit entwickelten. Diese Gruppe von Patientinnen hatte eine ORR von 37% (95% CI: 22-55).

Nebenwirkungen in ABRAZO

Die häufigsten Nebenwirkungen, die bei mindestens 20% der Patientinnen beobachtet wurden, waren: Anämie (51,8%), Thrombozytopenie (32,5%), Neutropenie (26,5%), Erschöpfung (44,6%), Übelkeit (42,2%), Durchfall ( 32,5%), verminderter Appetit (24,1%), Dyspnoe (24,1%), Alopezie (21,7%), Rückenschmerzen (21,7%) und Erbrechen (20,5%).

Grad 3 oder 4 Nebenwirkungen, die bei mindestens 10% der Patientinnen beobachtet wurden, waren: Anämie (34,9%), Thrombozytopenie (19,3%) und Neutropenie (14,5%).

Hämatologische Nebenwirkungen wurden mit dem Dosismanagement angesprochen. Es wurden keine klinisch signifikanten kardiovaskulären Ereignisse beobachtet. Die Abbruchraten aufgrund von Medikament-bezogenen Nebenwirkungen waren niedrig (4%).

EMBRACA

Talazoparib wird auch in der offenen, randomisierten, parallelen, 2-armigen Phase 3 Studie EMBRACA beurteilt. EMBRACA prüft Talazoparib vs. ausgewählte Chemotherapeutika bei Patientinnen mit fortgeschrittenem und / oder metastatischem gBRCA+ Brustkrebs, die keine bis drei vorherige Chemotherapie-Regimen gegen die fortgeschrittene Erkrankung erhalten haben.

Die EMBRACA-Studie hat die Einschreibung abgeschlossen und die Ergebnisse werden zu einem späteren Zeitpunkt zur Verfügung gestellt, schreibt das Unternehmen.
© arznei-news.de – Quelle: Pfizer Inc., Juni 2017

Brustkarzinom: Progressionsfreies Überleben in Phase 3 Studie EMBRACA

10.12.2017 Pfizer Inc. hat bekanntgegeben, dass die Phase-3-Studie EMBRACA bei Patienten mit Keimbahn (vererbten) BRCA1/2-positivem (gBRCA+) lokal fortgeschrittenen und/oder metastasierenden Brustkrebs (MBC) ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) bei Patientinnen unter Talazoparib gezeigt hat, verglichen mit Patientinnen, die eine Chemotherapie nach ärztlicher Wahl erhielten.

Progressionsfreies Überleben

Das mediane PFS betrug 8,6 Monate für Patientinnen, die mit Talazoparib behandelt wurden, und 5,6 Monate für Patientinnen, die mit Chemotherapie behandelt wurden [HR: 0,54, p<0,0001]. Dies bedeutet eine Verringerung des Risikos des Fortschreitens der Erkrankung um 46%.

Darüber hinaus war der Anteil der Patientinnen, die ein vollständiges oder partielles Ansprechen (objektive Ansprechrate) in der Talazoparib-Gruppe erreichten, mehr als doppelt so hoch wie der Anteil in der Kontrollgruppe (62,6% vs. 27,2% für Chemotherapie [OR: 4,99, p<0,0001]).

Untergruppen

Die Ergebnisse der EMBRACA-Studie zeigten auch, dass der PFS-Nutzen unter Talazoparib über vordefinierte Untergruppen hinweg konsistent war, einschließlich des Hormonrezeptor-(HR)-Status (dreifach negativ[TNBC] oder Hormonrezeptor-positiv[HR+]), BRCA-Mutation (1 oder 2), vorherige Chemotherapie (unabhängig davon, ob Patienten keine oder bis zu drei Chemotherapien vor Talazoparib erhalten hatten).

Lebensqualität

Es gab auch eine statistisch signifikante Verzögerung bis zu einer klinisch bedeutsamen Verschlechterung des globalen Gesundheitszustandes / der Lebensqualität unter Talazoparib versus Chemotherapie (HR 0,38, p<0,0001], gemessen mit dem EORTC QLQ-C30, einem krebsspezifischen, patientenbezogenen Fragebogen zur Lebensqualität.

Das beobachtete Nebenwirkungsprofil war denen aus früheren Studien ähnlich.
© arznei-news.de – Quelle: Pfizer Inc., Dez. 2017

Vielversprechend bei BRCA+ Brustkrebspatientinnen im Frühstadium

09.06.2018 In einer kleinen auf dem 2018 ASCO Annual Meeting präsentierten Phase-II-Studie mit Brustkrebspatientinnen im Frühstadium mit BRCA1/2-Mutationen fanden Forscher heraus, dass mehr als die Hälfte der Frauen, die den PARP-Inhibitor Talazoparib einmal täglich vor der Operation einnahmen, zum Zeitpunkt der Operation keine Hinweise auf eine Erkrankung hatten.

Bei weiterer Validierung in größeren, bestätigenden Studien könnte die orale Medikation die Chemotherapie für diese Patienten ersetzen.

Für die Phase-II-Studie an einer einzigen Einrichtung nahmen Dr. Jennifer Litton und ihre Kollegen 20 Frauen mit Brustkrebs im Stadium I-III BRCA+ auf.

Bemerkenswert ist, dass 17 der Frauen die triple-negative Erkrankung hatten. Keine der Patientinnen hatte zuvor eine Therapie gegen invasiven Brustkrebs erhalten, schreiben die Forscher.

Bis auf eine Patientin absolvierten alle eine sechsmonatige Behandlung mit Talazoparib einmal täglich; eine Frau absolvierte fünf Monate der Therapie und beendete sie dann. Die Teilnehmerinnen wurden dann operiert, und erhielten anschließend eine geeignete Chemotherapie. Der primäre Endpunkt der Studie war die Restkrebsbelastung (RCB) oder die vollständige Auflösung des Tumors.

Zum Zeitpunkt der Operation fanden die Forscher heraus, dass 53 Prozent der Frauen (10 von 19) ein pathologisches Gesamtansprechen oder einen Wert von RCB0 erreichten; zusammengenommen erhielten 63 Prozent (12 von 19) einen Wert von RCB0 und RCB1. Beide Ergebnisse haben das gleiche positive erwartete Ergebnis. Von den Frauen, die RCB0 oder RCB1 erhielten, hatten 10 dreifach negativen Brustkrebs.

Zu den Toxizitäten gehörten Blutbilddefizite, die durch eine genaue Überwachung der Zellanzahl und Blutplättchen sowie durch Dosisreduktionen und Transfusionen behoben werden konnten. Einige Patientinnen hatten auch eine Alopezie des Grades 1.
© arznei-news.de – Quellenangabe: 2018 ASCO Annual Meeting

Ph3-Studie: Vorteilhaft bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom

16.08.2018 Der Wirkstoff Talazoparib bietet einen signifikanten Nutzen gegenüber einer Standard-Chemotherapie für Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und Keimbahn BRCA1/2-Mutation laut einer im New England Journal of Medicine veröffentlichten Studie.

Vergleich mit Chemotherapie

Dr. Jennifer K. Litton von der Universität Texas in Houston und Kollegen führten eine randomisierte Phase-3-Studie mit Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs und einer Keimbahnmutation BRCA1/2 durch. Die Teilnehmerinnen wurden randomisiert und erhielten Talazoparib (287 Patienten) oder eine Standardtherapie mit einem Einzelwirkstoff nach Wahl des Arztes (144 Patientinnen).

Progressionsfreies Überleben

Die Forscher fanden heraus, dass die Talazoparib-Gruppe im Vergleich zur Standardtherapiegruppe ein signifikant längeres medianes progressionsfreies Überleben aufwies (8,6 gegenüber 5,6 Monaten; Hazard Ratio für Krankheitsprogression oder Tod 0,54; P < 0,001). Für den Todesfall betrug die vorläufige mittlere Hazard Ratio 0,76 (P = 0,11).

Objektive Ansprechrate

Die Talazoparib-Gruppe hatte eine höhere objektive Ansprechrate als die Standardtherapie-Gruppe (62,6 gegenüber 27,2 Prozent; Odds Ratio, 5,0; P < 0,001).

Insgesamt hatten 55 bzw. 38 Prozent der Patientinnen, die Talazoparib bzw. Standardtherapie erhielten, hämatologische Ereignisse der Grade 3 bis 4.

Die von den Patientinnen berichteten Ergebnisse begünstigten Talazoparib, wobei signifikante Verbesserungen und signifikante Verzögerungen in der Zeit bis zur klinisch bedeutsamen Verschlechterung entsprechend dem allgemeinen Gesundheitszustand – Lebensqualität und Brustsymptom-Werte – festgestellt wurden.

Talazoparib führte zu einem deutlich längeren progressionsfreien Überleben als eine Standard-Chemotherapie, fassen die Studienautoren zusammen.
© arznei-news.de – Quellenangabe: New England Journal of Medicine – DOI: 10.1056/NEJMoa1802905

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