Stoffwechselprofiling enthüllt einen mitochondrialen Mechanismus der Tenofovir-Toxizität
18.01.2023 Eine in der Zeitschrift Function veröffentlichte Studie beschreibt die Mechanismen, wie ein zur Behandlung von HIV und Hepatitis eingesetztes Medikament Nierenerkrankungen und Nierenschäden verursacht.
Medikamententoxizität – schädliche Wirkungen von Medikamenten, die die Organe des Körpers schädigen – ist eine häufige Ursache für Nierenerkrankungen und verursacht schätzungsweise 25 % der diagnostizierten Fälle von akuter Nierenschädigung. Nierentoxizität ist auch ein häufiger Grund für das Scheitern bei der Entwicklung neuer Medikamente. Die Mitochondrienfunktion – die Funktion der Energiezentren der Zellen – ist bei Medikamententoxizität oft beeinträchtigt, aber es ist nicht klar, wie oder warum dies geschieht.
Tenofovir-Disoproxilfumarat ist ein weltweit eingesetztes Medikament der ersten Wahl zur Behandlung von HIV und Hepatitis B. Der Wirkstoff Tenofovir ist als Nephrotoxin bekannt (ein Medikament, das die Nieren schädigt). Um die Mechanismen zu erforschen, die dieser Nephrotoxizität zugrundeliegen, verwendeten die Forscher eine vom Menschen stammende Zelllinie, die viele der Eigenschaften der proximalen Tubuluszellen der Niere aufweist.
Sie setzten die Zellen 24 Stunden lang dem Medikament aus und nutzten neue hochentwickelte bildgebende Verfahren und ein umfassendes Stoffwechsel-Screening, um im Detail zu bestimmen, wie die Zellen auf das Tenofovir reagierten. Die Forscher erklärten, dass sie höhere Dosen des Medikaments verwendet haben als die, die normalerweise verschrieben werden, aber die Tenofovir-Disoproxilfumarat Toxizität beim Menschen ist ein kumulatives Phänomen, das wahrscheinlich durch die Anhäufung schädlicher Metaboliten in proximalen Tubulus-Zellen im Laufe der Zeit erklärt wird, schreiben sie.
Rückgang der Aktivität und Expression von Komplex V
Das Forscherteam fand heraus, dass ein Metabolit (ein Produkt, das beim Abbau des Medikaments entsteht) von Tenofovir in den behandelten Zellen zu einem Rückgang der Aktivität und Expression von Komplex V führte. Komplex V ist ein Proteinkomplex in den Mitochondrien, der die Energie aus der aufgenommenen Nahrung in eine für die Zellen verwertbare Form umwandelt. Ein Rückgang der Komplex-V-Konzentration wurde auch in Biopsieproben von Menschen mit Tenofovir-induzierter Nierenerkrankung beobachtet. Der Rückgang der Komplex-V-Aktivität deutet darauf hin, warum es bei Medikamententoxizität zu einer Fehlfunktion der Mitochondrien kommt.
„Durch die Kombination von Hochdurchsatz-Bildgebung mit detailliertem Metabolismus-Profiling konnten wir zum ersten Mal den mitochondrialen Phänotyp der Tenofovir-Disoproxil-Fumarat-Toxizität in Nierenepithelzellen identifizieren. Wir gehen davon aus, dass dieser Ansatz nicht nur für die Untersuchung anderer Medikamente und Toxine, sondern auch für weitere Zwecke genutzt werden könnte, wie z. B. der Aufdeckung neuer genetischer Regulatoren von Transport und Stoffwechsel in Epithelien“, schreiben die Forscher.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Function – DOI: 10.1093/function/zqac065