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Donanemab bei Alzheimer-Krankheit

Donanemab bei früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit: Resultate aus der klinischen Studie TRAILBLAZER-ALZ 2

Donanemab bei Alzheimer-Krankheit

17.07.2023 Eli Lilly and Company haben die vollständigen Ergebnisse der Phase-3-Studie TRAILBLAZER-ALZ 2 veröffentlicht, wonach Donanemab den kognitiven und funktionellen Abbau bei Menschen mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit (AD) signifikant verlangsamt.

Die Daten wurden auf der 2023 stattfindenden Alzheimer’s Association International Conference (AAIC) im Rahmen eines Symposiums vorgestellt und gleichzeitig im Journal of the American Medical Association (JAMA) veröffentlicht.

TRAILBLAZER-ALZ

Die Ergebnisse von TRAILBLAZER-ALZ 2 unterstützen den Antrag von Lilly auf Zulassung zur Behandlung von Menschen mit Amyloid-positiver früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit (entweder leichte kognitive Beeinträchtigung oder leichte Demenz), unabhängig von ihrem Tau-Basiswert. In TRAILBLAZER-ALZ 2 wurden Teilnehmer mit einem breiteren Spektrum an kognitiven Scores und Amyloid-Werten aufgenommen als in anderen aktuellen Studien zu Therapien, die auf Amyloid-Plaques abzielen.

Die Teilnehmer an TRAILBLAZER-ALZ 2 wurden nach ihrem Tau-Wert, einem prädiktiven Biomarker für das Fortschreiten der Krankheit, entweder in eine Gruppe mit niedrigem bis mittlerem Tau-Wert (manchmal auch als intermediäres Tau bezeichnet) oder in eine Gruppe mit hohem Tau-Wert eingeteilt, die ein späteres pathologisches Stadium des Fortschreitens der Krankheit darstellt. Alle Teilnehmer wurden dann über 18 Monate hinweg anhand von Skalen bewertet, die sowohl die Kognition als auch die Funktion messen, darunter die integrierte Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS) und das Clinical Dementia Rating-Sum of Boxes (CDR-SB).

Wie bereits berichtet, verlangsamte die Donanemab-Behandlung bei den Teilnehmern mit niedrigen bis mittleren Tau-Werten (n=1.182) die Verschlechterung um 35 % auf der iADRS und 36 % auf der CDR-SB. Bei allen Amyloid-positiven Studienteilnehmern mit früher symptomatischer Alzheimer-Erkrankung (n=1.736) verlangsamte die Behandlung mit Donanemab die Verschlechterung auf der iADRS signifikant um 22 % und auf der CDR-SB um 29 %. Weitere Daten, die auf der AAIC vorgestellt wurden, untermauerten, dass die Behandlung mit Donanemab unabhängig vom klinischen oder pathologischen Ausgangsstadium der Erkrankung zu kognitiven und funktionellen Nutzen im Vergleich zu Placebo führte:

  • Eine vorab spezifizierte Subpopulationsanalyse von Teilnehmern mit niedrigem bis mittlerem Tau-Gehalt auf der Grundlage des klinischen Stadiums zeigte einen größeren Nutzen von Donanemab bei Teilnehmern in einem früheren Krankheitsstadium:
    • Bei Teilnehmern mit leichter kognitiver Beeinträchtigung (n=214) verlangsamte Donanemab die Verschlechterung bei iADRS um 60 % und bei CDR-SB um 46 % (bei Teilnehmern mit leichter Demenz aufgrund von Alzheimer, n=534, verlangsamte Donanemab die Verschlechterung bei iADRS um 30 % bzw. bei CDR-SB um 38 %).
  • In ähnlicher Weise zeigte eine Post-hoc-Subgruppenanalyse von Teilnehmern mit niedrigem bis mittlerem Tau-Wert auf der Grundlage des Alters einen größeren Nutzen von Donanemab bei Patienten unter 75 Jahren:
    • Bei Teilnehmern unter 75 Jahren (n=542) verlangsamte Donanemab die Verschlechterung bei iADRS um 48 % und bei CDR-SB um 45 %.
    • Bei Teilnehmern im Alter von 75 oder mehr Jahren (n=551) verlangsamte Donanemab die Verschlechterung bei iADRS um 25% und bei CDR-SB um 29%.
  • Die Ergebnisse waren in anderen Untergruppen, einschließlich der Teilnehmer mit und ohne ApoE4-Allel, ähnlich.
  • Der Gesamteffekt der Behandlung mit Donanemab nahm im Verlauf der Studie weiter zu, wobei die größten Unterschiede gegenüber Placebo nach 18 Monaten zu verzeichnen waren.

Verringerung der Amyloid-Plaque-Werte

Donanemab richtet sich gezielt gegen Ablagerungen von Amyloid-Plaques und führt bei behandelten Patienten nachweislich zu einer Beseitigung der Plaques. Die Behandlung mit Donanemab führte zu einer signifikanten Verringerung der Amyloid-Plaque-Werte, unabhängig vom pathologischen Ausgangsstadium der Erkrankung.

Bei allen Teilnehmern reduzierte die Behandlung mit Donanemab die Amyloid-Plaque nach 18 Monaten im Durchschnitt um 84 %, verglichen mit einem Rückgang von 1 % bei den Teilnehmern, die Placebo erhielten. Die Teilnehmer konnten die Einnahme von Donanemab beenden, sobald sie die vordefinierten Kriterien für die Beseitigung der Amyloid-Plaques erreicht hatten. Etwa die Hälfte der Teilnehmer erreichte diesen Schwellenwert nach 12 Monaten, und etwa sieben von zehn Teilnehmern erreichten ihn nach 18 Monaten.

Fortschreiten der Erkrankung

Im früheren pathologischen Krankheitsstadium bei Teilnehmern mit niedrigem bis mittlerem Tau-Gehalt führte die Behandlung mit Donanemab dazu, dass 47 % der Teilnehmer bei der CDR-SB-Bewertung nach einem Jahr kein Fortschreiten der Erkrankung verzeichneten, gegenüber 29 % unter Placebo. Bei den Teilnehmern, die mit Donanemab behandelt wurden, war das Risiko eines Fortschreitens der Krankheit in das nächste klinische Stadium während der 18-monatigen Studie um 39 % geringer. Diese Verzögerung des Fortschreitens bedeutete, dass die mit Donanemab behandelten Teilnehmer im Durchschnitt 7,5 Monate mehr Zeit hatten, bevor sie bei der CDR-SB den gleichen Grad an kognitiver und funktioneller Verschlechterung erreichten wie die Teilnehmer, die Placebo erhielten.

Unerwünschte Reaktionen; ARIA

Die Häufigkeit von amyloidbedingten Bildgebungsanomalien (ARIA) und infusionsbedingten Reaktionen entsprach den Ergebnissen der früheren TRAILBLAZER-ALZ-Studie. ARIA treten bei allen Antikörpertherapien zur Beseitigung von Amyloid-Plaques auf. Am häufigsten werden sie als vorübergehende Schwellungen in einem oder mehreren Bereichen des Gehirns (ARIA-E) oder als Mikroblutungen oder oberflächliche Siderose (ARIA-H) beobachtet, die in beiden Fällen durch MRT nachgewiesen werden und schwerwiegend und in einigen Fällen sogar tödlich sein können. Dieses Risiko sollte durch sorgfältige Beobachtung, Überwachung mit MRT und geeignete Maßnahmen bei Feststellung von ARIA beherrscht werden. Es wurden auch schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen und Anaphylaxie beobachtet.

© arznei-news.de – Quellenangabe: JAMA. Published online July 17, 2023. doi:10.1001/jama.2023.13239

News zu Donanemab bei Alzheimer-Krankheit

TRAILBLAZER-ALZ: Donanemab verlangsamte das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit in Phase-2-Studie – vollständige Daten vorgestellt

15.03.2021 Aktualisierte Ergebnisse der Phase-2-Studie TRAILBLAZER-ALZ wurden heute von Eli Lilly and Company auf der International Conference on Alzheimer’s & Parkinson Diseases™ 2021 (AD/PD™ 2021) vorgestellt und zeitgleich im New England Journal of Medicine (NEJM) veröffentlicht und zeigen, dass Donanemab den primären Endpunkt einer signifikanten Verlangsamung des Rückgangs auf der Integrated Alzheimer’s Disease Rating Scale (iADRS), einem zusammengesetzten Maß für Kognition und Alltagsfunktion, bei Patienten mit früher symptomatischer Alzheimer-Krankheit im Vergleich zu Placebo erreichte.

Wirksamkeit

Darüber hinaus zeigen Daten aus Sekundäranalysen, dass Donanemab den kognitiven und funktionellen Abbau beständig verlangsamt, mit Bereichen zwischen 20-40 Prozent bei allen sekundären Endpunkten [Clinical Dementia Rating Scale Sum of Boxes (CDR-SB), Alzheimer’s Disease Assessment Scale-Cognitive (ADAS-Cog13), Alzheimer’s Disease Cooperative Study-instrumental Activities of Daily Living (ADCS-iADL), Mini-Mental State Examination (MMSE)] mit nominaler statistischer Signifikanz zu mehreren Zeitpunkten im Vergleich zu Placebo.

Darüber hinaus zeigen vorspezifizierte explorative Analysen, dass Donanemab die Anhäufung von Tau in wichtigen Hirnregionen bei Patienten mit Alzheimer-Krankheit verlangsamt.

Insbesondere verlangsamte die Behandlung mit Donanemab nach 76 Wochen im Vergleich zum Ausgangswert statistisch signifikant den Abbau um 32 Prozent im Vergleich zu Placebo, gemessen mit dem iADRS. Bereits neun Monate (36 Wochen) nach Beginn der Behandlung wurde ein signifikanter Unterschied beim Abbau durch iADRS beobachtet.

Darüber hinaus erreichten 40 Prozent der mit Donanemab behandelten Teilnehmer bereits sechs Monate nach Behandlungsbeginn eine Amyloid-Negativität und 68 Prozent erreichten dieses Ziel nach 18 Monaten.

Donanemab ist ein monoklonaler Antikörper, der entwickelt wurde, um eine spezifische Form von posttranslational modifiziertem Aß, N-terminales Pyroglutamat, zu binden und dadurch eine schnelle und vollständige Beseitigung von Amyloid-Plaques zu erreichen.

Sicherheit; Nebenwirkungen

Das Sicherheitsprofil von Donanemab war übereinstimmend mit den Beobachtungen aus Phase-1-Daten. In der Donanemab-Behandlungsgruppe traten Amyloid-bedingte Bildgebungsanomalien – Ödeme (ARIA-E) bei 26,7 Prozent der behandelten Teilnehmer auf, mit einer Gesamthäufigkeit von 6,1 Prozent, die symptomatische ARIA-E aufwiesen; die meisten ARIA-E-Fälle traten innerhalb der ersten 12 Wochen nach Beginn der Behandlung auf.

Weitere häufige unerwünschte Ereignisse in der Donanemab-Behandlungsgruppe waren ARIA-H-bezogene Vorfälle wie Mikroblutungen (7,6 Prozent) und oberflächliche Siderose des zentralen Nervensystems (13,7 Prozent), Übelkeit (10,7 Prozent) und infusionsbedingte Reaktionen (IRR) (7,6 Prozent). Schwerwiegende IRR oder Überempfindlichkeitsreaktionen traten bei 2,3 Prozent der mit Donanemab behandelten Teilnehmer auf.

Im Donanemab-Arm brachen 30,5 Prozent der Patienten die Behandlung aufgrund eines unerwünschten Ereignisses ab, und die Hälfte dieser Abbrüche war auf ARIA-bezogene Ereignisse zurückzuführen. Patienten mit Behandlungsabbrüchen durften weiter an der Studie teilnehmen.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Lilly.





Diese Informationen sind NICHT als Empfehlung für ein bestimmtes Medikament zu verstehen. Auch wenn diese Berichte, Studien, Erfahrungen hilfreich sein können, sind sie kein Ersatz für die Erfahrung und das Fachwissen von Ärzten.

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