Venetoclax (Venclyxto) bei myeloischer Leukämie

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Venetoklax als Zusatz zur Standardbehandlung zeigt sich vielversprechend bei myeloischen Hochrisiko-Blutkrebsarten

06.12.2020 Das neuartige orale Medikament Venetoclax kann sicher zu Standardtherapien für einige myeloische Hochrisiko-Blutkrebsarten hinzugefügt werden, und in frühen Studien zeigt die Kombination vielversprechende Ergebnisse, sagen Wissenschaftler des Dana-Farber Cancer Institute.

Auf der virtuellen 62. Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) berichtete Dr. Jacqueline Garcia von Dana-Farber über zwei Studien, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination von Venetoclax (Venclyxto) mit Standardbehandlungen bei Hochrisikopatienten mit myeloischen Blutkrebsarten wie akuter myeloischer Leukämie (AML) und myelodysplastischem Syndrom (MDS) untersucht wurde.

Venetoclax plus Fludarabin und Busulfan bei AML und MDS

In einer Studie wurde Venetoclax zur Standard-Chemotherapie hinzugefügt, die Patienten mit AML oder MDS vor einer konditionierenden Stammzelltransplantation mit verringerter Intensität verabreicht wird. Eine konditionierende Chemotherapie mit verminderter Intensität wird verabreicht, um das Immunsystem des Patienten (Empfängers) zu erschöpfen und eine Abstoßung der Spenderstammzellen (Transplantation) zu verhindern. Allerdings sind weniger intensive konditionierende Chemotherapie-Ansätze mit einem hohen Risiko des Wiederauftretens der Krankheit verbunden.

Da die Ergebnisse bei Patienten mit myeloischen Blutkrebsarten, die nach der Transplantation einen Rückfall erleiden, schlecht sind, schlugen die Forscher vor, die Chemotherapie mit Venetoclax zu ergänzen, die darauf abzielt, die AML- oder MDS-Zellen abzutöten, bevor der Patient eine Transplantation zur Wiederherstellung des blutbildenden und des Immunsystems erhält.

Venetoclax sollte die Wirksamkeit der Chemotherapie vor der Transplantation, die aus den Medikamenten Fludarabin und Busulfan besteht, erhöhen und damit das Risiko eines Rückfalls verringern.

Um diese Strategie auf Wirksamkeit und Sicherheit zu testen, wurde die Kombination 22 Patienten im Alter von 25 bis 71 Jahren verabreicht, die an AML, MDS oder MDS/MPN litten. Von diesen Patienten hatten 35% eine Erkrankung mit mittlerem Risiko und 65% eine Erkrankung mit hohem Risiko.

Garcia und Mitarbeiter berichteten, dass allen 22 Patienten Spenderzellen transplantiert wurden (Wiederherstellung der Zählung nach der Transplantation) und dass bei der Zugabe von Venetoclax keine schwerwiegenden zusätzlichen Toxizitäten beobachtet wurden.

Darüber hinaus war die Graft-versus-Host-Disease (GVHD) Rate durch die Zugabe von Venetoclax nicht erhöht. Zum Zeitpunkt dieser Analyse hatten sieben der 22 Patienten einen Rückfall und fünf von ihnen starben.

Das mediane Überleben der noch lebenden Patienten wurde nicht erreicht, aber die 6-Monats-Überlebensrate für die Kohorte beträgt 84% und das progressionsfreie Überleben 76%. Insgesamt sind die Ergebnisse für eine Patientenpopulation mit sehr hohem Risiko ermutigend, schreiben die Studienautoren.

Garcia stellte fest, dass die Zugabe von Venetoclax keine erhöhte Toxizität zur Folge hatte. Die Kombination von Venetoclax, Fludarabin und Busulfan „zeigt eine vielversprechende klinische Aktivität, die eine weitere Untersuchung auf Hochrisiko-Krankheitsmerkmale unterstützt“, sagte sie.

Venetoclax und Azacitidin bei MDS

In einer zweiten Studie, über die Garcia berichtete, wurde Venetoclax mit dem Medikament Azacitidin kombiniert, um Patienten mit MDS mit höherem Risiko zu behandeln, die eine Behandlung benötigten und sich zum Zeitpunkt des Studienbeginns nicht sofort einer Transplantation unterzogen.

Azacitidin ist als Hypomethylierungsmittel bekannt – ein Medikament, das die Expression von Tumorsuppressorgenen erhöht, um das Wachstum von Krebszellen zu verlangsamen. Azacitidin allein hat jedoch eine niedrige Gesamtansprechrate bei MDS, und die mediane Gesamtüberlebenszeit beträgt etwa 15 Monate.

Die Forscher stellten fest, dass Venetoclax in Laborstudien synergistische Aktivität mit hypomethylierenden Wirkstoffen gezeigt hat. Diese Kombination wurde vor kurzem von der FDA für die Behandlung der unbehandelten AML bei Patienten zugelassen, die für eine intensive Chemotherapie nicht in Frage kommen.

Um die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Kombination am Menschen zu testen, verabreichten die Forscher sie 57 Patienten mit Hochrisiko-MDS, die zuvor noch nicht behandelt worden waren. Die Patienten waren zwischen 26 und 85 Jahre alt, mit einem Median von 71 Jahren.

Die Ergebnisse zeigten eine beeindruckende Gesamtansprechrate von 77%, einschließlich einer vollständigen Remission bei 42% und einer vollständigen Markansprechrate von 42%. Das mediane Gesamtüberleben wurde nicht erreicht; die mediane Dauer des Ansprechens betrug 14,8 Monate. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 17,5 Monate.

MDS-Patienten berichten häufig über Erschöpfung und schlechte Lebensqualität aufgrund der Grunderkrankung. In der Studie wurden auch die von den Patienten berichteten Ergebnisse der Studienpopulation während der Behandlung ausgewertet.

Die Forscher sagten, dass die körperliche Funktionsfähigkeit während der 48-wöchigen Behandlung erhalten blieb, was die Verträglichkeit der Therapie bestätigte. Darüber hinaus wurde zu Beginn von Zyklus 5 eine klinisch bedeutsame Verbesserung bei Erschöpfung und Kurzatmigkeit erreicht, die bis Woche 48 erhalten blieb.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren Obstipation, Neutropenie und Übelkeit. Die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung war Neutropenie mit Fieber (42%). Prophylaktische Antibiotika waren erforderlich, um die Komplikationen zu verringern.

Garcia und Kollegen kamen zu dem Schluss, dass die Kombination von Venetoclax und Azacitidin „eine vielversprechende Wirksamkeit, einschließlich der Dauerhaftigkeit des Ansprechens, und ein akzeptables Sicherheitsprofil für Patienten mit Hochrisiko-MDS aufweist“.

Auf der Grundlage dieser ermutigenden Daten wurde eine klinische Studie der Phase 3 (VERONA) gestartet, in der Azacitidin plus Venetoclax verglichen wird mit Azacitidin plus Placebo zur Erstlinienbehandlung von MDS mit erhöhtem Risiko.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Dana-Farber Cancer Institute.

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