Adagrasib (Krazati)

Infos zu Adagrasib

Indikation / Anwendung / Krankheiten

KRAZATI wird als Monotherapie angewendet zur Behandlung von Erwachsenen mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom (NSCLC; non-small cell lung cancer) mit KRAS-G12C-Mutation und Fortschreiten der Erkrankung nach mindestens einer systemischen Therapie.

Wirkstoff / Wirkung / Wirkmechanismus / Wirkweise

Adagrasib ist ein selektiver Inhibitor von KRAS (Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog) G12C, der kovalent und irreversibel an das mutierte Cystein von KRAS G12C bindet und dadurch das mutierte KRAS-Protein in seiner inaktiven, GDP-gebundenen Konformation festhält, was die nachgelagerte KRAS-abhängige Signalübertragung blockiert. Adagrasib hemmt in Zellen mit KRAS-G12C-Mutation das Wachstum und die Überlebensfähigkeit von Tumorzellen und führt in KRAS-G12C-positiven präklinischen Tumormodellen bei minimaler Off-Target-Aktivität zur Regression.

News zu Adagrasib

Adagrasib zeigt sich vielversprechend bei Lungen- und Darmtumoren und anderen soliden Tumoren

26.10.2020 Neue Ergebnisse aus frühen klinischen Studien mit Adagrasib, einem Medikament, das auf eine krebsauslösende Mutation im KRAS-Gen abzielt, haben gezeigt, dass es Tumoren schrumpfen lassen kann und von den Patienten gut vertragen wird.

In zwei Präsentationen auf dem 32. EORTC-NCI-AACR Symposium Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics sagten Forscher, die an der klinischen KRYSTAL-1-Phase I/II-Studie beteiligt waren, dass Adagrasib (MRTX849) bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC), Kolorektalkrebs (Darmkrebs) und anderen soliden Tumoren wie Bauchspeicheldrüsen-, Endometrium- und Eierstockkrebs klinische Aktivität und kontrollierbare unerwünschte Nebenwirkungen zeigte.

KRAS-Mutation G12C

Adagrasib richtet sich gegen eine KRAS-Mutation namens G12C; Patienten, die an Krebs mit dieser Mutation erkrankt sind, haben eine schlechte Prognose, und die Tumoren sind gegen Standardtherapien resistent.

Die KRAS-Mutation G12C tritt bei etwa 14% der Lungenadenokarzinome auf, dem häufigsten Subtyp des NSCLC; sie ist auch bei 4% der Kolorektalkarzinome und 2% der Pankreaskarzinome vorhanden. Das bedeutet, dass jedes Jahr weltweit weit über 100.000 Menschen davon betroffen sind und ein ungedeckter Bedarf besteht.

Wirkweise

Adagrasib wirkt, indem es irreversibel und selektiv an KRAS G12C in seinem inaktiven Zustand bindet, seine Signalübertragung an andere Zellen blockiert und das Wachstum und die Vermehrung von Tumorzellen verhindert; dies führt zum Tod der Krebszellen.

Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, Darmkrebs und anderen soliden Tumoren mit der KRAS G12C-Mutation wurden in den Phase I- und Ib-Teil der KRYSTAL-1-Studie aufgenommen, und im weiteren Verlauf der Studie wurden weitere Patienten in den Phase II-Teil aufgenommen.

Alle Patienten hatten Krebs im fortgeschrittenen Stadium und hatten zuvor eine Standardbehandlung für ihre Krankheit erhalten, darunter Chemotherapie und Immuntherapie. Während sie an der KRYSTAL-1-Studie teilnahmen, erhielten sie zweimal täglich 600 mg Adagrasib oral eingenommen.

Die lange Halbwertszeit von Adagrasib ermöglicht es dem Medikament, KRAS zwischen den Verabreichungen kontinuierlich zu hemmen. Dadurch wird die sogenannte Rückkopplungsschleife verhindert, die entsteht, wenn der KRAS-Signalweg nicht vollständig gehemmt wird und hyperaktiv wird, was zu einem erneuten Wachstum des Tumors führt, sagen die Studienautoren.

Ansprechen

Dr. Pasi A. Jänne, Direktor des Lowe Center for Thoracic Oncology, Dana Farber Cancer Institute, und Professor für Medizin an der Harvard Medical School, Boston, USA, stellte auf dem Symposium die Ergebnisse bis zum 30. August 2020 von 79 NSCLC-Patienten vor.

Er sagte: Von 51 Patienten, für die uns Informationen über die klinische Aktivität von Adagrasib vorlagen, zeigten 45% ein objektives Ansprechen, was bedeutet, dass ihre Tumoren um 30% oder mehr schrumpften und nicht wuchsen oder sich auf andere Körperteile ausbreiteten.

Darunter sind fünf Patienten, bei denen bis zum 30. August ein unbestätigtes partielles Ansprechen auf Adagrasib vorlag und bei denen in späteren Scans ein partielles Ansprechen bestätigt wurde. Die Krankheitskontrollrate betrug 96%, was bedeutet, dass 49 der 51 Patienten ein teilweises oder vollständiges Ansprechen zeigten oder eine stabile Krankheit hatten.

Bei den 14 Patienten im Phase I/Ib-Teil der Studie, die über einen längeren Zeitraum (Medianzeit von 9,6 Monaten) beobachtet worden waren, zeigte sich bei sechs (43%) ein objektives Ansprechen, und bei vier dieser sechs Patienten dauerte die Behandlungsdauer mehr als 11 Monate.

Von 18 evaluierbaren Darmkrebspatienten hatten drei (17%) ein bestätigtes objektives Ansprechen und zwei von ihnen erhalten die Behandlung weiter. Bei 17 der Patienten (94%) wurde eine Kontrolle der Erkrankung erreicht, und 12 dieser Patienten werden weiterhin behandelt.

Von den sechs Patientinnen mit anderen soliden Tumoren, die evaluiert werden konnten, wurde bei einer Patientin mit Endometriumkarzinom und bei einer Patientin mit Bauchspeicheldrüsenkrebs ein partielles Ansprechen bestätigt. Unbestätigtes Teilansprechen traten bei einer Patientin mit Eierstockkrebs und einer Patientin mit Gallengangskrebs (Cholangiokarzinom) auf. Alle sechs Patientinnen bleiben in der Behandlung.

Sicherheit, Nebenwirkungen

Die Forscher analysierten auch die behandlungsbedingten unerwünschten Ereigenisse (Nebenwirkungen) bei allen 110 Patienten, die in die Phase I/Ib- und II-Teile der Studie aufgenommen worden waren, einschliesslich derjenigen mit Dickdarmkrebs und anderen soliden Tumoren sowie derjenigen mit NSCLC.

Zu den Nebenwirkungen zählten Übelkeit (54%), Durchfall (51%), Erbrechen (35%), Erschöpfung (32%) und erhöhte Spiegel eines Enzyms, das auf eine leichte Leberreizung hinweist (20%). Die einzige schwerwiegende Nebenwirkung, die bei mehr als einem Patienten auftrat, war ein niedriger Natriumgehalt im Blut, der bei zwei Patienten auftrat.

Adagrasib wurde im Allgemeinen gut vertragen und die Nebenwirkungen sind überschaubar. Während 32% der behandlungsbedingten unerwünschten Ereignisse signifikant waren, führten nur 7% davon zum Abbruch der Behandlung, sagten sie.

Die KRYSTAL-1-Studie wird fortgesetzt, und die Forscher untersuchen auch die Kombination von Adagrasib mit anderen zielgerichteten Therapien, wie Cetuximab bei Dickdarmkrebs und Afatinib oder Pembrolizumab bei Lungenkrebs.
© arznei-news.de – Quellenangabe: EORTC-NCI-AACR:
Abstract no: 3 LBA, „KRYSTAL-1: Activity and Safety of Adagrasib (MRTX849) in Advanced/Metastatic Non-Small-Cell Lung Cancer (NSCLC) Harboring KRAS G12C Mutation“
Abstract no: 4 LBA, „KRYSTAL-1: Activity and Safety of Adagrasib (MRTX849) in Patients with Colorectal Cancer (CRC) and Other Solid Tumors Harboring a KRAS G12C Mutation“.

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