Liso-cel / Lisocabtagen Maraleucel (Breyanzi)

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Indikation / Anwendung / Krankheiten

Breyanzi wird angewendet zur Behandlung des rezidivierten oder refraktären diffus großzelligen B- Zell-Lymphoms (DLBCL), primär mediastinalen großzelligen B-Zell-Lymphoms (PMBCL) und follikulären Lymphoms Grad 3B (FL3B) bei erwachsenen Patienten nach zwei oder mehr Linien einer systemischen Therapie.

News zu Liso-cel / Lisocabtagen Maraleucel (Breyanzi)

B-Zellen-Non-Hodgkin-Lymphom: TRANSCEND-Studie zu Liso-cel

11.12.2017 Juno Therapeutics, Inc. und Celgene Corporation haben zusätzliche Daten aus der TRANSCEND-Studie zu JCAR017 (Lisocabtagen maraleucel; Liso-cel; Breyanzi) bei der Behandlung von Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem (r/r) aggressiven B-Zellen-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) auf der 59. Jahrestagung und Ausstellung der American Society of Hematology (ASH) veröffentlicht.

TRANSCEND ist eine offene, multizentrische Phase-1-Studie zur Bestimmung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Antitumor-Aktivität von Liso-cel bei erwachsenen Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem diffusen B-Zellen-Lymphom (DLBCL), primärem mediastinalen B-Zell-Lymphom, follikulärem Lymphom Grad 3B und Mantelzell-Lymphom.

Die TRANSCEND-Daten wurden wie bei den vorangegangenen Auswertungen sowohl für die Kern- als auch für die Gesamtgruppe dargestellt. Die Kerngruppe (N=67) umfasst 29 Patienten, die die Dosisstufe zwei (DL2 = 100 Millionen Zellen) erhielten, 34 Patienten, die die Dosisstufe eins (DL1 = 50 Millionen Zellen) erhielten, und 4 Patienten, die die Dosisstufe eins zweimal, etwa 14 Tage auseinander, erhielten.

Bei DL2 zeigten die Daten eine 3-monatige Gesamtansprechrate (ORR) von 74% (14/19) und eine 3-monatige komplette Ansprechrate (CR) von 68% (13/19). Von den Patienten, die 6 Monate Follow-up erreicht haben, zeigten 50% (7/14) CR. Über die Dosen hinweg zeigten 80% (16/20) der Patienten mit CR nach 3 Monaten auch CR nach 6 Monaten und 92% (11/12) der Patienten zeigten nach 6 Monaten Ansprechen beim Stopp der Datenaufnahme.

In allen Dosen betrug die mediane Ansprechdauer (DOR) 9,2 Monate und das mediane Anhalten der CR wurde nicht erreicht.

Nebenwirkungen und Verträglichkeit

Verträglichkeit in der Kerngruppe:

  • 1% (1/67) erlitten ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom und 15% (10/67) eine schwere Neurotoxizität.
  • 36% (24/67) zeigten insgesamt ein Zytokinfreisetzungssyndrom und 21% (14/67) insgesamt Neurotoxizität.
  • 58% (39/67) hatten kein Zytokinfreisetzungssyndrom oder Neurotoxizität.
  • Bei Dosisstufe 1 erlitten 3% (1/34) ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom und 21% (7/34) eine schwere Neurotoxizität.
  • Bei Dosisstufe 2 erlitten 0% (0/29) ein schweres Zytokinfreisetzungssyndrom und 7% (2/29) eine schwere Neurotoxizität.
  • 13% (9/67) erhielten Tocilizumab und 18% (12/67) Kortikosteroide.

Die häufigsten Nebenwirkungen außer Zytokinfreisetzungssyndrom und Neurotoxizität, die bei ≥25% auftraten, waren Neutropenie (49%), Anämie (38%), Müdigkeit (37%), Thrombozytopenie (29%), Übelkeit (27%) und Durchfall (25%). Die häufigsten Nebenwirkungen waren ähnlich zwischen Kern- und Gesamtgruppe.

JCAR017 (Liso-cel) ist ein CD19-gesteuerter Produktkandidat für CAR-T-Zellen mit einer kostimulatorischen Domäne von 4-1BB. Juno glaubt, dass das klinische Profil von Lisocabtagen maraleucel eine ambulante Verabreichung ermöglichen könnte. Die Einreichung des Zulassungsantrags soll in der zweiten Jahreshälfte 2018 erfolgen, die Zulassung Ende 2018, schreibt das Unternehmen.
© arznei-news.de – Quelle: Juno Therapeutics, Inc., Celgene Corporation, Dez. 2017

Studienresultate zur Bewertung von Liso-Cel bei CLL/SLL, B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, im ambulanten Setting

12.12.2019 Die Bristol-Myers Squibb Company hat Daten aus mehreren Studien zur Evaluierung von Lisocabtagen Maraleucel (Liso-Cel) veröffentlicht.

Diese Studien beinhalteten eine Bewertung von Liso-Cel

  • bei Patienten mit rezidivierter oder refraktärer chronischer lymphatischer Leukämie oder kleinem lymphatischen Lymphom (CLL/SLL) (TRANSCEND CLL 004);
  • eine Studie mit Patienten in Zweitlinienbehandlung mit rezidiviertem oder refraktärem großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom (NHL) Patienten, die für eine Hochdosis-Chemotherapie und eine hämatopoetische Stammzelltransplantation (HSCT) (PILOT) nicht in Frage kamen; und
  • eine separate Analyse von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem großzelligen B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphom, die in drei Studien im ambulanten Setting Liso-Cel erhielten.

TRANSCEND CLL 004

In der Phase 1/2 TRANSCEND CLL 004 Studie konnten 23 Patienten mit CLL/SLL, die mindestens drei (Standardrisiko-Erkrankung) oder zwei (Hochrisiko-Krankheit) vorherige Behandlungen erhalten hatten, hinsichtlich der Sicherheit bewertet werden, wobei 22 Patienten hinsichtlich der Wirksamkeit bewertet werden konnten.

Die Patienten erhielten im Median fünf vorherige Behandlunglinien (Range 2-11). Alle Patienten (23/23) hatten zuvor Ibrutinib erhalten, und die meisten (21/23) waren refraktär gegenüber dem BTK-Inhibitor oder hatten ein Rezidiv. Es gab neun Patienten (39%), bei denen sowohl ein BTK-Hemmer (Behandlungsverlauf) als auch Venetoclax versagt hatten (nach mindestens 3 Monaten kein Ansprechen erzielt).

Die meisten Patienten (83%) hatten Hochrisikomerkmale wie Deletion 17p (35%, 8/23) und TP53-Mutation (61%, 14/23). Die Patienten erhielten Liso-Cel-Zieldosen von entweder 50 × 106 (n=9) oder 100 × 106 (n=14) CAR+ T-Zellen nach Lymphodepletion.

Bei einem medianen Follow-up von 11 Monaten betrug die Gesamtansprechrate (ORR) für Patienten, die Liso-Cel erhielten, 81,5% (18/22, 95% CI: 59,7 – 94,8), wobei 45,5% (10/22) der Patienten eine vollständiges Ansprechen (CR) erreichten.

Bei Patienten, bei denen BTK-Inhibitor und Venetoclax versagt hatten, betrug die ORR 89% (8/9, 95% CI: 51,8 – 99,7), wobei 67% (6/9) ein CR erreichten. Bis zum 30. Tag nach der Behandlung hatten 68% (15/22) der Patienten ein frühes objektives Ansprechen erreicht, wobei 10 von 12 Respondern (nach 6 Monaten) progressionsfrei nach mindestens 9 Monaten blieben und acht Patienten nach 12 Monaten oder länger.

Unter 20 Patienten, die hinsichtlich einer minimalen Resterkrankung (MRD) evaluierbar waren, erreichte die Mehrheit durch Sequenzierung der nächsten Generation eine nicht nachweisbare MRD im Blut (75%) und im Knochenmark (65%). Alle Patienten, die eine nicht nachweisbare MRD erreicht haben, haben diesen Status bei der letzten Nachuntersuchung beibehalten.

PILOT

In der Phase-2-Studie PILOT waren die Patienten rezidivierte/refraktäre großzellige B-Zellen-NHL erkrankt, hatten nur eine vorherige Linie einer Immunochemotherapie erhalten und wurden aufgrund von Patientenfaktoren wie Alter, Komorbiditäten oder Performance-Status als nicht für die HSCT in Betracht gezogen. Die Patienten erhielten Liso-Cel in einer Zieldosis von 100 × 106 CAR+ T-Zellen nach Lymphodepletion und konnten nach Ermessen des Prüfers ambulant behandelt werden.

Zum Zeitpunkt des Daten-Cutoffs waren 19 Patienten leukapheresiert (bei der Leukapherese werden gezielt überschüssige weiße Zellen aus dem Blut gefiltert), von denen 13 Patienten eine Lymphodepletion erhielten, gefolgt von Liso-cel.

Alle 12 (100%) Patienten, die für die Response-Auswertung in Frage kamen, erreichten ein Ansprechen, während 6 (50%) Patienten ein CR erreichten. Sieben von 12 (58%) Patienten hielten die Ansprechrate 3 Monate nach der Liso-Cell-Infusion aufrecht.

Ambulante Versorgung

Ein Bericht über Sicherheit und Wirksamkeit von Liso-Cel bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem großzelligen B-Zell-NHL, das im Rahmen der ambulanten Versorgung behandelt wurde, wurde ebenfalls vorgestellt. Die Analyse umfasste drei Studien, darunter OUTREACH (n=13), die einzige Studie zur Evaluierung der CAR-T-Zelltherapie in einem ambulanten Umfeld an außeruniversitären Zentren, einschließlich Behandlungszentren, die nicht von der Foundation for the Accreditation of Cellular Therapy akkreditiert wurden. Die Analyse umfasste auch TRANSCEND NHL 001 (n=25) und PILOT (n=6).

Die ambulante Behandlung erforderte eine Patientenschulung über die CAR-T-Zelltherapie, eine Pflegekraft und die Nähe zum Behandlungsort. Darüber hinaus musste jeder Standort spezifische Bereitschaftspläne für die Patientenversorgung und die Überwachung von Nebenwirkungen wie CRS und NE im ambulanten Bereich vorlegen.

Sicherheit / Nebenwirkungen in der ambulanten Behandlung

In der Lisocabtagen-Maraleucel-Analyse wurden bei Daten-Cutoff 44 Patienten, die im ambulanten Bereich aus allen Studien behandelt wurden, bewertet und erhielten Liso-Cel am ersten Tag. Siebzehn (39%) Patienten hatten ein Zytokin-Freisetzungssyndrom, während 13 (30%) Patienten NE (neurologische Vorfälle) (n=13) aufwiesen.

Es gab einen Fall von Grad 3 oder höher CRS und 2 Fälle von Grad 3 oder höher NE und diese waren reversibel. Insgesamt 9 Patienten erhielten unterstützend Tocilizumab- und/oder Kortikosteroide. 55 Prozent (24/44) der Patienten benötigten irgendwann einen Krankenhausaufenthalt, diese waren sämtlich von TRANSCEND oder OUTREACH. Von diesen Patienten wurden 9 (20%) am Studientag 4 oder früher aufgenommen.

Zwei (5%) Patienten benötigten eine intensivmedizinische Betreuung auf Stationsebene mit einem Median von 4 Tagen. In den ersten 29 Tagen wurde keiner der Patienten von PILOT ins Krankenhaus eingeliefert. Nach der Behandlung betrug die mittlere Verweildauer 5 Tage (Range 2-22) und die mittlere Aufenthaltsdauer 6,5 Tage (Bereich 1-23).

Zu den bei mindestens 20% der mit Lisocabtagen Maraleucel behandelten Patienten berichteten Nebenwirkungen aller Grade gehörten Erschöpfung, Neutropenie, verminderter Appetit, CRS, Anämie, Verstopfung, Übelkeit, Kopfschmerzen, Husten, Schwindel, Hypotonie, Thrombozytopenie, Erbrechen, Rückenschmerzen, Durchfallhypomagnesiämie und Zittern.

In allen Studien betrug die ORR 80% (35/44), wobei 55% (24/44) der Patienten ein vollständiges Ansprechen unter Liso-Cel erreichten.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Bristol-Myers Squibb

Aus der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels der Europäischen Kommission:

Wirkstoff / Wirkung / Wirkmechanismus / Wirkweise

Breyanzi ist eine gegen CD19 gerichtete, genetisch modifizierte, autologe zelluläre Immuntherapie, die in einer definierten Zusammensetzung zur Verringerung der CD8+- und CD4+-T-Zell- Dosisvariabilität angewendet wird. Der CAR besteht aus einem vom murinen monoklonalen Antikörper FMC63 abgeleiteten variablen Einzelkettenfragment (single-chain variable fragment, scFv), einer IgG4-Hinge-Region, einer CD28-Transmembrandomäne, einer kostimulatorischen 4-1BB (CD137)-Domäne sowie einer CD3-zeta-Aktivierungsdomäne. Der CD3-zeta-Signalweg ist ausschlaggebend für die Initiierung der T-Zell-Aktivierung und die Antitumor-Aktivität, während die 4-1BB (CD137)-Signaldomäne die Expansion und Persistenz von Breyanzi fördert.

Die Bindung des CAR an das auf der Zelloberfläche von Tumorzellen und normalen B-Zellen exprimierte CD19 induziert die Aktivierung und Proliferation von CAR-T-Zellen, die Ausschüttung von proinflammatorischen Zytokinen und die zytotoxische Abtötung der Zielzellen.

Schwangerschaft / Stillen

Wenn Sie schwanger sind oder stillen oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein, oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Anwendung dieses Arzneimittels oder vor der Chemotherapie zur Lymphozytendepletion Ihren Arzt um Rat. Die Wirkungen von Breyanzi bei schwangeren oder stillenden Frauen sind nicht bekannt und Breyanzi kann möglicherweise Ihr ungeborenes oder gestilltes Kind schädigen.

  • Wenn Sie nach der Behandlung mit Breyanzi schwanger werden oder glauben, dass Sie schwanger sein könnten, sprechen Sie sofort mit Ihrem Arzt.
  • Sie erhalten vor Beginn der Behandlung einen Schwangerschaftstest. Breyanzi sollte nur angewendet werden, wenn das Ergebnis zeigt, dass Sie nicht schwanger sind.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt darüber, ob eine Schwangerschaftsverhütung notwendig ist.

Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über das Thema Schwangerschaft, wenn Sie Breyanzi erhalten haben.

Mögliche Nebenwirkungen / unerwünschte Wirkungen / Verträglichkeit

Wie alle Arzneimittel kann auch Lisocabtagen Maraleucel (Breyanzi) Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Informieren Sie sofort Ihren Arzt, wenn bei Ihnen eine oder mehrere der folgenden Nebenwirkungen nach der Behandlung mit Breyanzi auftritt:

  • Fieber, Schüttelfrost oder Zittern, Müdigkeit, Herzrasen oder unregelmäßiger Herzschlag, Benommenheit und Kurzatmigkeit – dies können Anzeichen einer schwerwiegenden Erkrankung sein, die als „Zytokin-Freisetzungssyndrom“ bezeichnet wird.
  • Verwirrtheit, verminderte Aufmerksamkeit (Bewusstseinsstörung), Schwierigkeiten beim Sprechen oder undeutliche Aussprache, Zittern (Tremor), Angstgefühle, Schwindelgefühl und Kopfschmerzen – dies können Anzeichen für Störungen des Nervensystems sein.
  • Hitzegefühl, Fieber, Schüttelfrost oder Frösteln – dies können Anzeichen einer Infektion sein. Infektionen können ausgelöst werden durch:
    • eine niedrige Zahl von weißen Blutkörperchen, die der Infektionsbekämpfung dienen, oder
    • eine niedrige Zahl von Antikörpern, die als „Immunglobuline“ bezeichnet werden.
  • Starke Müdigkeit, Schwächegefühl und Kurzatmigkeit – dies können Anzeichen einer niedrigen Zahl von roten Blutkörperchen (Anämie) sein.
  • Schnellere Neigung zu Blutungen oder zur Bildung blauer Flecke – dies können Anzeichen für eine niedrige Zahl von Blutzellen sein, die als Blutplättchen bezeichnet werden.

Wenn Sie irgendwelche der oben genannten Nebenwirkungen bemerken, nachdem Sie Breyanzi erhalten haben, wenden Sie sich umgehend an Ihren Arzt, da Sie möglicherweise dringend eine medizinische Behandlung benötigen.

Weitere mögliche Nebenwirkungen

Sehr häufig: kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen

• Schlafstörungen
• Niedriger oder erhöhter Blutdruck mit Anzeichen wie sehr starken Kopfschmerzen oder Schwindelgefühl, Ohnmacht oder Veränderungen der Sehkraft
• Husten
• Übelkeit oder Erbrechen
• Durchfall oder Verstopfung
• Magenschmerzen
• Ausschlag
• Verminderte Urinausscheidung
• Anschwellen von Knöcheln, Armen, Beinen und Gesicht

Häufig: kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen

• Gleichgewichtsstörungen oder Gangstörungen
• Sehveränderungen
• Geschmacksstörungen
• Schlaganfall oder leichte Schlaganfälle
• Taubheit oder Kribbeln in Füßen oder Händen
• Konvulsionen oder Anfälle (Krampfanfälle)
• Herzschwäche mit daraus resultierender Kurzatmigkeit und Anschwellen der Knöchel
• Flüssigkeitsansammlung um die Lunge
• Blutgerinnsel oder Blutgerinnungsstörungen
• Darmblutungen
• Infusionsreaktionen – wie Schwindelgefühl, Fieber und Kurzatmigkeit
• Niedriger Phosphatspiegel im Blut
• Niedriger Sauerstoffgehalt des Blutes

Gelegentlich: kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen

• Rascher Abbau von Krebszellen, der zur Freisetzung von toxischen Abbauprodukten in die Blutbahn führt – Anzeichen dafür können dunkler Urin mit Symptomen wie Übelkeit oder Schmerzen in der Magengegend sein
• Schwere Entzündung – Symptome können Fieber, Ausschlag sowie eine Schwellung von Leber, Milz und Lymphknoten sein
• Schwäche der Gesichtsmuskulatur
• Hirnschwellung

Arznei-News.de – Quellenangabe: Europäische Kommission – EPAR – 12.04.2022





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