Pembrolizumab (Keytruda) – Lungenkrebs

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Einsatz des Medikamentes bei (s. dort): Hodgkin-Lymphom, B-Zell-Lymphom, Melanom – Schwarzer Hautkrebs, Blasenkrebs, Brustkrebs, Darmkrebs (Kolorektalkarzinom), Leberkrebs, hepatozelluläres Karzinom, Lungenkrebs (NSCLC), Kopf- und Halskrebs, Mesotheliom, Magenkrebs, Magenkarzinom, Nierenzellkarzinom, Prostatakrebs, Speiseröhrenkrebs, Zervixkarzinom (Gebärmutterhalskrebs)

FDA-Zulassung zur Behandlung von fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs

03.10.2015 Die US Food and Drug Administration hat die beschleunigte Zulassung für Keytruda (Pembrolizumab) bei Patienten mit fortgeschrittenem (metastasierendem) nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) genehmigt, deren Krankheit nach anderen Behandlungen und mit Tumoren, die ein Protein namens PD-L1 exprimieren, fortschritten.

Keytruda ist bereits für die Verwendung mit einer begleitenden Diagnostik genehmigt, dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx Test – der erste Test zur Entdeckung von PD-L1-Expression bei nicht-kleinzelligen Lungentumoren.

Ein weiteres Medikament – Opdivo (Wirkstoff Nivolumab) von Bristol-Meyers Squibb – zielt ebenfalls auf den PD-1 / PD-L1-Pathway und wurde in diesem Jahr genehmigt, um Plattenepithel nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (eine bestimmte Form von NSCLC) zu behandeln.

Sicherheit, Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde bei 550 Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC untersucht.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Pembrolizumab waren

  • Müdigkeit,
  • Appetitlosigkeit,
  • Atemnot oder
  • Beeinträchtigung der Atmung (Dyspnoe) und
  • Husten.

Das Medikament hat auch das Potenzial für schwere Nebenwirkungen, die aus der Wirkung auf das Immunsystem resultieren (als “immun-vermittelte Nebenwirkungen” bezeichnet). Weitere Nebenwirkungen.

Wirksamkeit bei NSCLC

Die Wirksamkeit von Keytruda bei dieser Erkrankung wurde in einer Untergruppe von 61 Patienten in einer größeren multizentrischen, offenen, mehrteiligen Studie demonstriert. Die Untergruppe bestand aus Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC, der bei einer Platin-basierten Chemotherapie fortschritt oder – wenn angemessen – bei zielgerichteter Therapie gegen bestimmte genetische Mutationen (ALK oder EGFR). Diese Untergruppe hatte auch PD-L1 positive Tumoren auf der Grundlage der Ergebnisse des 22C3 pharmDx Diagnosetest.

Die Studienteilnehmer erhielten 10 mg / Kg Pembrolizumab alle zwei oder drei Wochen. Der Hauptzielparameter war die Gesamtansprechrate (Anteil der Patienten, die vollständige und teilweise Schrumpfung des Tumors erlebten). Die Tumoren schrumpften bei 41 Prozent der mit Pembrolizumab behandelten Patienten und die Wirkung hielt zwischen 2,1 und 9,1 Monate an.

Bei den 550 Studienteilnehmern mit fortgeschrittenem NSCLC traten schwere immunvermittelte Nebenwirkungen auf, die Lunge, Dickdarm und hormonproduzierende Drüsen betrafen.

Andere seltene immunvermittelte Nebenwirkungen waren Hautausschlag und Entzündung der Blutgefäße (Vaskulitis).

Schwangere oder stillende Frauen sollten Keytruda nicht nehmen, weil es Schäden am sich entwickelnden Fötus oder neugeborenen Babys verursachen kann. In allen klinischen Studien trat auch eine Erkrankung auf, bei der das körpereigene Immunsystem Teile des peripheren Nervensystems angriff (Guillain-Barré-Syndrom).
© arznei-news.de – Quelle: FDA, Okt. 2015

Lungenkrebs: EU-Zulassung

03.08.2016 MSD hat bekanntgegeben, dass die Zulassung von Pembrolizumab (Handelsname ist Keytruda) in Europa auf die Behandlung von Patienten mit bestimmten Formen von Lungenkrebs erweitert wurde.

Die Europäische Kommission hat den Einsatz des Medikaments bei Erwachsenen mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs (NSCLC) bei Erwachsenen genehmigt, deren Tumore PD-L1 exprimieren, und die mindestens eine vorherige Chemotherapie erhalten haben.

Lungenkrebs Gesamtüberleben, Ansprechraten

Die Entscheidung basiert auf Daten aus den beiden Studien KEYNOTE-010, die das Gesamtüberleben (OS), und KEYNOTE-001, die die Gesamt-Ansprechraten (ORR), bewerteten und signifikante Verbesserungen bei Patienten zeigten, die mit Keytruda behandelt worden waren.

In KEYNOTE-010 zeigten beide Dosierungen des Medikaments deutlich verbessertes OS im Vergleich zu Docetaxel; Pembrolizumab resultierte in einer Verbesserung um 29% bei der 2 mg / kg Dosis und einer Verbesserung um 39% bei der 10 mg / kg-Dosis. Das mediane OS betrug 10,4 Monate bzw. 12,7 Monate im Vergleich zu 8,5 Monaten bei Docetaxel.

Unter den Patienten mit einer höheren PD-L1-Expression zeigte sich das OS für beide Keytruda-Dosen überlegen, mit einer Verbesserung von 46 Prozent für die niedrigere Dosis und 50 Prozent für die höhere im Vergleich zu Docetaxel. Das mediane OS betrug 14,9 Monate bzw. 17,3 Monate im Vergleich zu 8,2 Monaten.
© arznei-news.de – Quelle: MSD, August 2016

Fortgeschrittener NSCLC: Bessere Ergebnisse bei Chemotherapie

11.10.2016 Die Zugabe von Pembrolizumab (Keytruda) zu Erstlinien-Chemotherapie für die Behandlung von nicht vorbehandeltem fortgeschrittenen nicht-kleinzelligen Lungenkrebs verbesserte signifikant die Ansprechraten und das progressionsfreie Überleben, berichteten Forscher auf dem ESMO 2016-Kongress in Kopenhagen.

In der Phase-II-Studie KEYNOTE-021 randomisierten die Forscher 123 Patienten mit Stadium IIIB / IV, Chemotherapie-naivem, nonsquamous nicht-kleinzelligen Lungenkrebs auf vier Zyklen Carboplatin und Pemetrexed (500 mg / m2 alle drei Wochen) mit oder ohne 24 Monate der Behandlung mit Pembrolizumab (200 mg alle drei Wochen).

Ansprechen in KEYNOTE-021

Nach einem medianen Follow-up von 10,6 Monaten beobachteten die Forscher eine signifikant größere objektive Ansprechrate (55% vs. 29%, p = 0,0016) bei den Patienten, die Chemotherapie und Pembrolizumab erhalten hatten, im Vergleich zu denen, die allein mit einer Chemotherapie behandelt worden waren.

Obwohl die Patienten nicht durch die PD-L1-Expressionsmenge in ihren Tumor selektiert wurden, haben die Forscher eine höhere Response-Rate (etwa 80%) bei der Pembrolizumab plus Chemotherapie-Kombination bei Tumoren mit PD-L1-Expression größer oder gleich 50% beobachten können.

Progressionsfreies Überleben in KEYNOTE-021

Die Teilnehmer im Keytruda-Arm erreichten auch ein verbessertes progressionsfreies Überleben (Median 13,0 Monate vs. 8,9 Monate), obwohl die Gesamtüberlebensraten zwischen den beiden Armen ähnlich waren (6 Monats-Überlebensrate = 92%) in dieser frühen Evaluierungsphase, sagte Studienautor Dr. Corey Langer, Direktor des Thoracic Oncology Program am Abramson Cancer Center an der Universität Pennsylvania.

Nebenwirkungen in Keynote-021

Es kam zu einer erhöhten Anzahl von Grad 3 oder schwereren Nebenwirkungen im Pembrolizumab-Arm im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie (39% vs. 26%), aber dies hatte keine Auswirkungen auf die Behandlungs-Abbruchraten (10% vs. 13%) oder behandlungsbedingten Todesfälle.

Die häufigsten behandlungsbedingten Nebenwirkungen waren Müdigkeit und Übelkeit, die häufiger im Keytruda-Arm auftreten, und Anämie, die häufiger im Chemotherapie-allein-Arm auftrat.
© arznei-news.de – Quelle: European Society for Medical Oncology, Okt. 2016

EU: Zulassungserweiterung auf unbehandeltes Bronchialkarzinom

01.02.2017 Patienten mit einer bestimmten Form von Lungenkrebs werden erstmals in der Lage sein, gleich mit dem Immuntherapeutikum Keytruda (Pembrolizumab) als Erstlinientherapie anstelle einer Chemotherapie behandelt zu werden, nach der Erweiterung der Zulassung durch die europäischen Regulatoren.

Die Europäische Kommission hat das Medikament für die First-Line-Behandlung von metastasierendem nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom (NSCLC) bei Erwachsenen, deren Tumore eine hohe PD-L1-Expression (Tumoranteilsscore [TPS] von 50 Prozent oder mehr aufweisen) ohne EGFR- oder ALK-positive Tumor-Mutationen genehmigt.

Die Erweiterung basiert auf Daten aus der Phase-III-Studie Keynote-024, die eine überlegene Gesamtüberlebenszeit (OS) und ein überlegenes progressionsfreies Überleben (PFS) unter Pembrolizumab im Vergleich zur Chemotherapie zeigte, der derzeitigen Standardbehandlung von fortgeschrittenem NSCLC.

In der Studie verringerte Keytruda das Risiko von Krankheitsprogression oder Tod um 50 Prozent im Vergleich zur Chemotherapie, während das mediane PFS 10,3 Monate gegenüber 6,0 Monaten unter Chemotherapie betrug, schreibt Merck & Co.

Das neue OK folgt der Zulassung des Arzneimittels im August 2016 für zuvor behandelte Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, deren Tumore PD-L1 exprimieren (TPS von 1 Prozent oder mehr) und die mindestens eine vorherige Chemotherapie erhalten haben.
© arznei-news.de – Quelle: Merck & Co, Feb. 2017

KEYNOTE 021: Daten zeigen keinen Zusammenhang mit Tumormutationslast

10.09.2019 Forscher berichteten zuvor Daten aus der KEYNOTE 021-Studie, wonach sich Antitumor-Aktivität durch Pembrolizumab plus platinbasierter Chemotherapie bei unbehandelten, fortgeschrittenen, nicht-squamösen, nicht-kleinzelligen Lungenkrebs-Patienten zeigte.

Nun präsentierte dieselbe Forschergruppe auf der von der International Association for the Study of Lung Cancer veranstalteten IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer neue Daten von zwei neuen Patientengruppen aus dieser Studie.

Die Forscher um Corey Langer vom Abramson Cancer Center der Universität Pennsylvania in Philadelphia behandelten zwei neue Gruppen: Patienten in Kohorte C erhielten Pembrolizumab plus Carboplatin und Pemetrexed.

Patienten in Kohorte G wurden 1:1 auf Pembrolizumab plus Carboplatin und Pemetrexed oder Carboplatin und Pemetrexed allein randomisiert. Die Tumormutationslast wurde durch die ganz-exome Sequenzierung des Tumors bestimmt und mit der normalen DNA verglichen.

Langer und die KEYNOTE 021 Forscher konnten die Daten zur Tumormutationslast für 70 Patienten auswerten: 12/24 (50,0%) in Kohorte C, 32/60 (53,3%) in der Kohorte G Pembrolizumab plus Chemotherapie und 26/63 (41,3%) in der Kohorte G Chemotherapie allein.

Kein Zusammenhang mit Tumormutationslast

Tumormutationslast als kontinuierliche Variable war nicht signifikant mit der objektiven Ansprechrate, dem progressionsfreien Überleben oder dem Gesamtüberleben von Pembrolizumab plus Chemotherapie oder Chemotherapie allein verbunden. Es gab keine signifikante Korrelation zwischen Tumormutationslast und gewebepolypeptidspezifischem Antigen bei Patienten, die mit Pembrolizumab plus Chemotherapie behandelt wurden.
© arznei-news.de – Quellenangabe: IASLC 2019 World Conference on Lung Cancer

KEYNOTE-010: Langfristiger Überlebensvorteil für Patienten mit fortgeschrittenem PD-L1-Lungenkrebs

21.02.2020 Nach einer im Journal of Clinical Oncology veröffentlichten Studie des Yale Cancer Center kann selbst eine winzige Menge eines Biomarkers, der als PD-L1 (programmierter Todes-Ligand1) bekannt ist, einen langfristigen Überlebensvorteil durch den Einsatz von Pembrolizumab (Keytruda) vorhersagen.

KEYNOTE-010

Die Ergebnisse stammen aus der klinischen Phase III Studie KEYNOTE-010 mit Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) im Stadium 3 oder 4, der häufigsten Form von Lungenkrebs, die zuvor erfolglos mit einer Chemotherapie behandelt worden waren.

Die Studie verglich die Anwendung von Pembrolizumab bei 690 Patienten mit der Behandlung von Docetaxel-Chemotherapie bei 343 Patienten. Bei den 79 von 690 Patienten, die zwei Jahre lang Pembrolizumab erhielten, betrug die Gesamtüberlebenszeit ein Jahr nach Absetzen der Behandlung etwa 99%.

Insgesamt lag die Überlebensrate in dieser Gruppe drei Jahre nach der zweijährigen Behandlungszeit zwischen 23% und 35%, je nachdem, wie viel ihr Krebs des PD-L1-Biomarkers exprimierte, verglichen mit 11% bis 13% bei Patienten, die eine Chemotherapie erhielten.

Erneute Behandlung mit Pembrolizumab nach Rezidiv möglich

Noch überraschender sei, fügte Studienautor Roy S. Herbst hinzu, dass einige Patienten, deren Krebs nach einer zweijährigen Behandlung wieder auftrat, auf Pembrolizumab ansprachen, als das Medikament erneut angeboten wurde.

Vor Pembrolizumab wurde das Überleben bei fortgeschrittenem Lungenkrebs in Monaten, nicht in Jahren gemessen, sagte Herbst. Man könne zwar noch nicht sagen, dass Pembrolizumab eine potenzielle Heilung für eine beträchtliche Anzahl von Patienten darstellt, deren Tumoren PD-L1 exprimieren, und es sei klar, dass es nicht bei allen Patienten wirkt, aber der Wirkstoff bleibe sehr, sehr vielversprechend.

Die Mehrheit der Patienten, die die zweijährige Behandlung abgeschlossen haben, blieb in Remission, und Patienten mit Rezidiv könnten mit Pembrolizumab erneut behandelt werden und immer noch die Kontrolle der Krankheit erreichen, schließt Herbst.
© arznei-news.de – Quellenangabe: Journal of Clinical Oncology / Yale Cancer Center.

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