Pembrolizumab (Keytruda)

Pembrolizumab (Handelsname Keytruda früher Lambrolizumab; auch als MK-3475 bekannt) ist ein Medikament vermarktet von Merck (MSD außerhalb von USA und Kanada), das auf den programmierten Zelltod 1 (PD-1)-Rezeptor abzielt. Das Medikament wird bei der Behandlung von Melanom und vielen anderen Krebsarten eingesetzt.

FDA genehmigt Keytruda bei Melanom

Die FDA genehmigt Keytruda (Wirkstoff Pembrolizumab) für die Behandlung von fortgeschrittenen Melanomen.

Die US Food and Drug Administration hat heute die beschleunigte Zulassung von Pembrolizumab zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem Melanom erteilt, die nicht mehr auf andere Medikamente reagieren.

Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Keytruda wurde in einer klinischen Studie mit 173 Teilnehmer mit fortgeschrittenem Melanom, deren Krankheit nach einer vorherigen Behandlung fortschritt, etabliert. Alle Teilnehmer wurden mit Keytruda behandelt, entweder mit der empfohlenen Dosis von 2 mg pro Kilogramm (mg / kg) oder mit einer höheren Dosis von 10 mg / kg. Bei der Hälfte der Teilnehmer, die Keytruda mit der empfohlenen Dosis von 2 mg / kg erhielten, schrumpften bei 24 Prozent die Tumore. Dieser Effekt hielt mindestens 1,4 bis 8,5 Monate an und dauerte über diesen Zeitraum hinaus bei den meisten Patienten an. Bei einem ähnlichen Prozentsatz der Patienten schrumpften die Tumore bei der 10 mg / kg Dosis, schreibt die US Food and Drug Administration.

Das Medikament zielt auf den programmierten Zelltod 1 (PD-1)-Rezeptor ab.

Nebenwirkungen

Die Sicherheit von Pembrolizumab wurde in einer Studienpopulation von 411 Teilnehmern mit fortgeschrittenem Melanom etabliert. Die häufigsten Nebenwirkungen von Keytruda waren:

  • Müdigkeit,
  • Husten,
  • Übelkeit,
  • juckende Haut (Pruritus),
  • Hautausschlag,
  • Appetitlosigkeit,
  • Verstopfung,
  • Gelenkschmerzen (Arthralgie) und
  • Durchfall.

Keytruda beinhaltet das Risiko für schwere Autoimmunnebenwirkungen. Bei den 411 Teilnehmern mit fortgeschrittenem Melanom traten schwere immungebundene Nebenwirkungen an gesunden Organen, einschließlich der Lunge, Dickdarm-, Hormon-produzierenden Drüsen und Leber in seltenen Fällen auf, schreibt die FDA.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, September 2014

EMA-Zulassungsempfehlung bei malignem Melanom

23.05.2015 Der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Zulassungsbehörde (CHMP) empfiehlt die Zulassung von Keytruda 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (aktive Substanz ist Pembrolizumab) der Firma Merck Sharp & Dohme Limited zur Behandlung von fortgeschrittenem, nicht-resezierbarem oder bereits metastasiertem malignem Melanom bei Erwachsenen.
© arznei-news.de – Quelle: EMA, Mai 2015

EU-Zulassung bei malignem Melanom

Die Europäische Kommission hat KEYTRUDA mit der aktiven Substanz Pembrolizumab für die Behandlung von fortgeschrittenem (inoperablem oder metastasierendem) Melanom bei Erwachsenen zugelassen.

Die Zulassung durch die Europäische Kommission basiert auf Daten aus drei klinischen Studien mit mehr als 1.500 First-Line und zuvor behandelten Patienten mit fortgeschrittenem Melanom. Pembrolizumab als Monotherapie bot einen statistisch überlegenen Überlebensvorteil im Vergleich zu Ipilimumab, der aktuellen Standardbehandlung bei fortgeschrittenem Melanom.

Die heutige Zulassung ermöglicht die Vermarktung in allen 28 EU-Mitgliedstaaten in der zugelassenen Dosis von 2 mg / kg alle drei Wochen.
© arznei-news.de – Quelle: Merck & Co., Inc., Juli 2015

Überlegenheit bei Gesamtüberlebenszeit im Vergleich zu Chemotherapie bei NSCLC

26.10.2015 Merck hat Ergebnisse aus der Keynote-010 Studie mit Keytruda bei fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) veröffentlicht, die eine Überlegenheit des Wirkstoffs Pembrolizumab gegenüber Docetaxel zeigt.

Die Phase 2/3 KEYNOTE-010 Studie verglich zwei Dosen Keytruda (die von der FDA zugelassene 2 mg / kg Dosis und eine höhere Experimentaldosis von 10 mg / kg, wobei beide jeweils alle 3 Wochen gegeben wurden) mit Docetaxel, einem häufig eingesetzten Chemotherapeutikum.

Es wurden Patienten behandelt, die vorher bei einer systemischen Therapie gegen fortgeschrittenen NSCLC nicht ansprachen und deren Tumoren PD-L1 (programmierter Tod Ligand-1) Expression Tumor-Proportionswerte (TPS) von 1 Prozent oder mehr zeigten. Die Ergebnisse wurden bei Patienten mit stark PD-L1-positiven Tumoren erfasst und bei allen PD-L1-positiven Patienten.

Die Ergebnisse unterstützen das Potential Pembrolizumabs bei der Behandlung von NSCLC.

Gesamtüberleben

Die Analyse der Topline-Resultate ergab, dass die Behandlung mit Keytruda mit einem längeren Gesamtüberleben (OS) einherging – verglichen mit der Docetaxel-Behandlung. Dies galt für beide Dosen, die auch eine ähnliche Wirksamkeit zeigten.

Progressionsfreies Überleben

Die Behandlung mit Pembrolizumab in beiden Dosierungen zeigte sich auch hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens (PFS) der Behandlung mit Docetaxel bei Patienten überlegen, deren Tumoren TPS-Werte gleich oder mehr als 50 Prozent erreichten. Hinsichtlich PFS war die Keytruda-Behandlung numerisch, jedoch nicht statistisch Docetaxel in allen PD-L1 positiven Gruppen in beiden Dosierungen überlegen.

Das Sicherheitsprofil des Medikaments in dieser Studie stimmte mit dem in vorherigen Studien bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC überein.
© arznei-news.de – Quelle: Merck & Co., Inc., Okt. 2015

FDA-Zulassung bei fortgeschrittenem Melanom als First-Line-Therapie

21.12.2015 Die Zulassung von Keytruda wurde von der FDA auf die Behandlung für unbehandelte Patienten mit metastasierendem Melanom erweitert.

Die Erweiterung der Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer aktuellen Studie, die den Wirkstoff Pembrolizumab mit Ipilimumab vergleicht: Es kam zu weniger schweren Nebenwirkungen, einer Verbesserung der Tumor-Reaktionen, und einer Verlängerung bei Ansprechdauer und Überleben der Patienten im Vergleich zu Ipilimumab.

Im Rahmen der klinischen Phase-III-Studie wurde 834 Patienten mit metastasierendem Melanom randomisiert Pembrolizumab oder Ipilimumab verabreicht. Endziele waren progressionsfreies Überleben (PFS, oder die Zeit, bevor der Krebs eines Patienten sich verschlimmerte) und Gesamtüberleben.

Die Ergebnisse zeigten, dass nach sechs Monaten 45% der mit Keytruda behandelten Patienten im Vergleich zu 26% der mit Ipilimumab behandelten Patienten auf die Therapie ansprachen (was einer Verbesserung des progressionsfreien Überlebens um 42% entsprach). Das Gesamtüberleben nach einem Jahr für Patienten unter Keytruda betrug 74% und 68% in zwei Studiengruppen, verglichen mit 58% unter Ipilimumab (was eine Verbesserung von 34% darstellt).

Darüber hinaus betrug die Tumoransprechrate 33% bei Pembrolizumab und 12% bei Ipilimumab. Die unerwünschten Nebenwirkungen waren ebenfalls niedriger: 12% vs. 20% bei Ipilimumab.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, New England Journal of Medicine, Dez. 2015

Studienresultate zu: Hodgkin-Lymphom, Kopf-Hals-Karzinom, DNA-Mismatch-Reparatur

07.06.2016 MSD hat für Pembrolizumab (Markenname Keytruda) neue Daten auf der 52. Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) veröffentlicht.

Klassisches Hodgkin-Lymphom (cHL)

Die Ergebnisse umfassen eine Analyse dreier Patientengruppen:

  1. Kohorte1: Patienten, deren Krankheit nach einer autologen Stammzelltransplantation und anschließender Behandlung mit Brentuximab fortschritt.
  2. Kohorte 2: Patienten, die nicht auf Chemotherapie ansprachen und nicht für eine Transplantation in Frage kamen und deren Krankheit fortschritt nach der Behandlung mit Brentuximab.
  3. Kohorte 3: Patienten, deren Krankheit fortschritt nach der Transplantation und die nicht Brentuximab nach der Transplantation erhielten.

Die Daten zeigten, dass die Gesamtansprechrate (ORR) bei mehr als 70% in allen drei Kohorten lag, wobei die höchste ORR (83%) in der Kohorte 2 beobachtet wurde.

Die Ergebnisse enthielten auch eine Analyse von Patienten mit primärer refraktärer Erkrankung, die kein vollständiges oder teilweises Ansprechen auf die Behandlung der ersten Wahl gezeigt hatten. In dieser Patientenpopulation betrug die ORR 78%. Weiterhin erreichten 90 bis 93% der Patienten eine Reduktion der Tumorgröße in allen drei Kohorten.

Kopf- und Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC)

Es wurden auch die Daten aus KEYNOTE-012 vorgestellt – eine Studie bei der Pembrolizumab bei stark vorbehandelten Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem Kopf- und Hals-Plattenepithelkarzinom (HNSCC) eingesetzt wurde.

In der Studie zeigten die Befunde – beim primären Endpunkt – eine ORR von 18%. Zum Zeitpunkt der Analyse sprachen 65% der Responder weiterhin an – wobei einige Patienten mehr als 30 Monate ansprachen; die mittlere Dauer des Ansprechens war noch nicht erreicht worden.

Die Ergebnisse zum sekundären Endpunkt zeigten eine mediane Gesamtüberlebensrate (OS) von acht Monaten. Die Phase-Ib KEYNOTE-012-Studie war die erste klinische Studie, die die Rolle eines PD-1-Inhibitors bei rezidivierendem oder metastasierendem HNSCC untersuchte. Basierend auf den Ergebnissen von KEYNOTE-012 sucht MSD die Zulassung für das Medikament (200 mg fixe Dosis alle drei Wochen) für zuvor behandelte Patienten mit rezidivierendem oder metastasierendem HNSCC.

Die vorläufigen Ergebnisse aus der KEYNOTE-055-Studie: Pembrolizumab löste ein Teilansprechen bei 17 Prozent der 92 auswertbaren Patienten auf ein Ansprechen aus (171 wurden behandelt). Weitere 18 Patienten zeigten eine stabile Erkrankung. Die Gesamt-Ansprechrate lag bei 17 Prozent; mehr als die dreifache Rate von Methotrexat – der zugelassene Wirkstoff bei Kopf- und Halskrebs, resistent gegen Platin-basierte Chemotherapie und Cetuximab.

Die eingeschriebenen Patienten in der Studie hatten alle aufgehört zu profitieren von oder anzusprechen auf eine Behandlung mit Platin-basierten Medikamenten und Cetuximab.

Die Gesamtüberlebenszeit betrug acht Monate und ist ein ermutigendes Ergebnis, da viele Patienten, die auf eine Chemotherapie oder Cetuximab nicht innerhalb von sechs Monaten ansprechen, sterben.

Das Medikament scheint ebenso wirksam zu sein bei Patienten, die positiv oder negativ auf Humane Papillomaviren (HPV) getestet wurden, die heute die häufigste Ursache für Kopf- und Halskrebserkrankungen des Mund-Rachenraums sind. Das Medikament wurde auch gut vertragen.

DNA-Mismatch-defiziente Tumoren (MMR)

MSD präsentierte auch aktualisierte Ergebnisse für Keytruda bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs, charakterisiert als defizient für die DNA-Mismatch-Reparatur (MMR).

Die Ergebnisse zeigten, dass es bei zuvor behandelten Patienten mit MMR-defizienten Tumoren eine ORR von 57% bei Patienten mit einer Reihe fortgeschrittener nicht-kolorektaler solider Tumoren und eine ORR von 53% bei Patienten mit fortgeschrittenem Dickdarmkrebs gab. Im Gegensatz dazu wurde kein Ansprechen bei Patienten mit fortgeschrittenem Darmkrebs beobachtet, deren Tumoren als MMR-tüchtig charakterisiert wurden.
© arznei-news.de – Quelle: MSD, Juni 2016

FDA genehmigt erstes Krebsmedikament für alle soliden Tumoren mit einem spezifischen genetischen Merkmal

24.05.2017 Die U.S. Food and Drug Administration genehmigt über das beschleunigte Zulassungsverfahren Keytruda (Pembrolizumab) für die Behandlung von Patienten, deren Krebs eine spezifische genetische Eigenschaft (Biomarker) hat.

Dies ist das erste Mal, dass die Behörde ein Krebsmedikament auf der Grundlage eines gemeinsamen Biomarkers zugelassen hat – anstelle des betroffenen Organs im Körper, wo der Tumor entstand.

MSI-H- und dMMR-Tumoren

Keytruda ist für die Behandlung von erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit nicht resezierbaren oder metastatischen soliden (festen) Tumoren indiziert, die mit einem Biomarker identifiziert wurden, der durch hohe Mikrosatelliten-Instabilität (MSI-H) oder defiziente Mismatch-Reparatur (dMMR) gekennzeichnet ist.

Diese Indikation bezieht sich auf Patienten mit soliden Tumoren, die nach vorheriger Behandlung fortgeschritten sind, und die keine befriedigenden alternativen Behandlungsmöglichkeiten haben, und auf Patienten mit Darmkrebs, der nach der Behandlung unter bestimmten Chemotherapeutika fortgeschritten ist.

MSI-H- und dMMR-Tumoren enthalten Anomalien, die die korrekte Reparatur der DNS in der Zelle beeinflussen. Tumoren mit diesen Biomarkern finden sich am häufigsten bei kolorektalen, endometrialen und gastrointestinalen Krebsarten, können aber auch (seltener) auftreten bei Krebserkrankungen, die in der Brust, Prostata, Blase, Schilddrüse und anderen Orten entstehen. Ungefähr 5 Prozent der Patienten mit metastasierendem Darmkrebs haben MSI-H- oder dMMR-Tumoren.

Wirksamkeit bei MSI-H- und dMMR-Tumoren

Sicherheit und Wirksamkeit von Pembrolizumab für diese Indikation wurden bei Patienten mit MSI-H oder dMMR-soliden Tumoren untersucht, die in einer von fünf unkontrollierten, einarmigen klinischen Studien eingeschrieben wurden. In einigen Studien mussten die Patienten MSI-H- oder dMMR-Krebsarten haben, während in anderen Studien eine Untergruppe von Patienten mit MSI-H- oder dMMR-Krebserkrankungen identifiziert wurde, nachdem Tumorproben nach der Behandlung getestet wurden.

Insgesamt wurden 15 Krebsformen bei 149 Patienten identifiziert, die über diese fünf klinischen Studien eingeschrieben wurden. Die häufigsten Krebsarten waren kolorektale, endometriale und andere gastrointestinale Krebsformen. Die Bewertung von Keytruda für diese Indikation basierte auf dem Prozentsatz der Patienten, die eine vollständige oder teilweise Schrumpfung ihrer Tumoren (Gesamtansprechrate) zeigten, und wie lange (Anhalten des Ansprechens) es anhielt. Von den 149 Patienten, die Pembrolizumab in den Studien erhielten, erreichten 39,6 Prozent ein vollständiges oder teilweises Ansprechen. Für 78 Prozent der Patienten dauerte das Ansprechen sechs Monate oder länger.

Sicherheit, Nebenwirkungen bei MSI-H- oder dMMR-Tumoren

Häufige Nebenwirkungen von Keytruda waren:

Müdigkeit, juckende Haut (Pruritus), Durchfall, verminderter Appetit, Hautausschlag, Fieber (Pyrexie), Husten, Atembeschwerden (Dyspnoe), Muskel-Skelett-Schmerzen, Verstopfung und Übelkeit.

Pembrolizumab kann zu schweren Erkrankungen führen, die als immunvermittelte Nebenwirkungen bekannt sind, einschließlich Entzündungen von gesunden Organen wie Lunge (Pneumonitis), Colon (Colitis), Leber (Hepatitis), endokrine Drüsen (Endokrinopathien) und Nieren (Nephritis). Komplikationen oder Tod im Zusammenhang mit der allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation sind nach der Anwendung von Keytruda aufgetreten.

Patienten, die schwere oder lebensbedrohliche infusionsbedingte Reaktionen erleben, sollten die Einnahme des Medikaments stoppen.

Schwangere oder stillende Frauen sollten dieses Medikament nicht nehmen, weil es einen sich entwickelnden Fötus oder das Neugeborene schaden kann.

Sicherheit und Wirksamkeit von Keytruda bei pädiatrischen Patienten mit MSI-H Zentralnervensystem-Krebserkrankungen wurden nicht festgestellt.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, Mai 2017

MM-Studien KEYNOTE-183 & 185 pausiert, um Todesfälle zu untersuchen

13.06.2017 Merck Sharp & Dohme haben die Einschreibung neuer Teilnehmer in zwei Studien zu Keytruda in Kombination mit anderen Medikamenten für die Behandlung von Multiplem Myelom pausiert, um Sicherheitsfragen zu klären.

Ein externer Datenüberwachungsausschuss hat den Schritt empfohlen, um zusätzliche Informationen zu sammeln, warum es in den Pembrolizumab-Gruppen zu mehr Berichten über Todesfälle gekommen ist.

Die Phase-III-Studie KEYNOTE-183 vergleicht Celgenes Imnovid (Pomalidomid) und niedrig dosiertes Dexamethason mit Keytruda und Imnovid & niedrig dosiertes Dexamethason allein bei Patienten mit refraktärem oder rezidiviertem und refraktärem Multiplen Myelom, die mindestens zwei Linien einer vorherigen Behandlung erhalten haben.

KEYNOTE-185 ist eine Phase-III-Studie, die Celgenes Revlimid (Lenalidomid) & Low-Dose Dexamethason mit Keytruda und Lenalidomid & Low-Dose Dexamethason allein bei Patienten mit neu diagnostiziertem und behandlungsnaivem Multiplen Myelom vergleicht, die für eine autologe Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.
© arznei-news.de – Quelle: Merck Sharp & Dohme, Juni 2017

Update 06.07.2017

Die FDA hat die Kombinationsstudien Keynote-183, Keynote-185 und Keynote-023 zur Behandlung von MM gestoppt. Die Behörde schreibt: Die verfügbaren Daten zeigten, dass die Risiken des Medikaments plus Pomalidomid oder Lenalidomid den potenziellen Nutzen für Patienten mit Multiplem Myelom überwiegen würden.


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