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Olaparib (Lynparza)

Olaparib (AZD-2281, Handelsname Lynparza), ist ein von KuDOS Pharmaceuticals und später von Astrazeneca entwickeltes Chemotherapeutikum. Es ist ein Inhibitor der Poly-ADP Ribose-Polymerase (PARP), ein bei der DNA-Reparatur beteiligtes Enzym. Es wirkt gegen Krebserkrankungen bei Menschen mit erblichen BRCA1- oder BRCA2-Mutationen, was auf viele Eierstock-, Brust- und Prostatakrebs-Formen zutrifft.

Infos

Indikation / Anwendung / Krankheiten

Einsatz des Medikamentes bei (s. dort):

News zu Olaparib

CHMP empfiehlt Zulassung von Lynparza

Der CHMP hat am 23. Oktober 2014 beschlossen, die Zulassung des Arzneimittels Lynparza (Olaparib), 50 mg Hartkapseln zur Behandlung von Eierstock-, Eileiter- und primären Bauchfellkrebs bei Frauen mit BRCA-Mutationen zu empfehlen.

Lynparza hat den Status eines Orphan-Arzneimittels (Arzneimittel für seltene Leiden) am 6. Dezember 2007 erhalten. Der Antragsteller für dieses Arzneimittel ist Astrazeneca AB.

Der Wirkstoff

Olaparib: Chemische Strukturformel
Chemische Strukturformel

Der Wirkstoff von Lynparza ist Olaparib, ein Inhibitor der menschlichen Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase Enzyme (PARP-1, PARP-2 und PARP-3), benötigt zur effizienten Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen.
In normalen Zellen können DNA-Einzelstrangbrüche auch durch ein Verfahren namens homologe Rekombination Reparatur (HRR) repariert werden, die funktionale BRCA1 und BRCA2 Gene erfordert. Jedoch bei Krebszellen ohne funktionelle BRCA1 oder BRCA2, können Einzelstrangbrüche nicht über HRR repariert werden, so dass die
Krebszellen anfällig für die Hemmung von PARP durch Olaparib werden.

Der Hauptvorteil der Behandlung mit Lynparza ist die Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei Patienten mit Platin-sensiblen, rückfälligen, hochserösen epithelialen Eierstockkrebs, Eileiter- und primären Bauchfellkrebs mit BRCA-Mutationen.

Nebenwirkungen

Die häufigsten Nebenwirkungen sind

  • Übelkeit,
  • Erbrechen,
  • Durchfall,
  • Dyspepsie (Verdauungsstörungen),
  • Müdigkeit,
  • Kopfschmerzen,
  • Gelenkschmerzen (Arthralgie),
  • Muskel-Skelett-Schmerzen,
  • Muskelschmerzen (Myalgie),
  • Rückenschmerzen,
  • Hautausschlag (Hautentzündung),
  • Bauchschmerzen,
  • Schnupfen-ähnliche Symptome (Nasopharyngitis),
  • Husten,
  • Geschmacksstörungen,
  • verminderter Appetit,
  • Schwindel,
  • Blutarmut,
  • Neutropenie,
  • Lymphopenie,
  • Korpuskularvolumenerhöhung und
  • Erhöhung des Kreatinin.

Schwerwiegende Nebenwirkungen von Olaparib waren:

  • die Entwicklung eines myelodysplastischem Syndroms, ein Zustand, bei dem das Knochenmark nicht genügend funktionsfähige Blutzellen produziert,
  • akute myeloische Leukämie, ein Knochenmarkkrebs und
  • Lungenentzündung.

Die häufigsten Laborwertveränderungen waren:

  • erhöhte Kreatinin-Werte, erhöhtes durchschnittliches Volumen der roten Blutkörperchen (mittlere Erythrozytenvolumen Elevation),
  • verminderte Anzahl roter Blutkörperchen (Hämoglobin),
  • verminderte Anzahl der weißen Blutkörperchen (Lymphozyten und Neutrophile) und
  • verminderte Thrombozytenzahl.

Ein Pharmakovigilanz-Plan für Lynparza soll als Teil der Zulassung implementiert werden.

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Es wird nahegelegt, dass Olaparib von Ärzten verschrieben wird, die mit der Verabreichung von Anti-Krebs-Arzneimitteln Erfahrung haben.
© arznei-news.de – Quelle: EMA, Okt. 2014

EU u. FDA Zulassung: Eierstock-, Eileiter-, Bauchfellkrebs

19.12.2014 Die Arzneimittel-Regulierungsbehörden der EU und der US-FDA haben Lynparza Kapseln (400 mg zweimal täglich – aktive Substanz ist Olaparib) die Zulassung für die Behandlung von Eierstock-, Eileiter oder primären Bauchfellkrebs erteilt.

Olaparib ist als erstes Medikament für die Erhaltungsbehandlung erwachsener Patientinnen mit Platin-sensitiven rezidiviertem BRCA-mutierten (Keimbahn und / oder somatisch) hochgradig serösen epithelialen Eierstock-, Eileiter oder primären Bauchfellkrebs, die mit kompletter Remission oder teilweise auf Platin-basierte Chemotherapie ansprechen.

Wirksamkeit

Lynparza Wirksamkeit wurde in einer Studie mit 137 Teilnehmer mit gBRCAm-assoziiertem Eierstockkrebs beurteilt. Die Studie wurde konzipiert, um die objektive Ansprechrate (ORR), oder den Prozentsatz der Teilnehmer, die teilweise oder vollständige Schrumpfung bzw. Verschwinden des Tumors erlebten, zu messen. Die Ergebnisse zeigten, dass 34 Prozent der Teilnehmer eine ORR für im Durchschnitt 7,9 Monate erfuhren.
© arznei-news.de – Quelle: FDA/EMA, Dez. 2014

Überlebensvorteile in Eierstockkrebs-Studie

16.03.2017 Eine klinische Phase-3-Studie zur Bewertung von AstraZenecas PARP-Inhibitor Lynparza (Wirkstoff ist Olaparib) als Erhaltungstherapie bei Eierstockkrebs zeigte eine deutliche Verlängerung des Überlebens im Vergleich zu Placebo.

Die Studie stellte fest, dass das Medikament das progressionsfreie Überleben (PFS) bei Eierstockkrebspatientinnen mit Keimbahn-BRCA-Mutationen (gBRCA) verlängerte, deren Erkrankung rezidivierte, und auch nicht auf Platin-basierte Chemotherapie ansprach.

Die Patientinnen erhielten 300 mg Lynparza-Tabletten, die während der Studie zweimal täglich eingenommen wurden. Der orale Poly-ADP-Ribose-Polymerase- (PARP) Inhibitor wurde in der randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Phase-3-Studie SOLO-2 als Erhaltungsmonotherapie mit Placebo verglichen.

AstraZenecas Chief Medical Officer Sean Bohen sagte, dass die Phase 3 Ergebnisse den potentiellen Nutzen des Medikaments in der Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit rezidiviertem Ovarialkrebs zeigen.

Das Sicherheitsprofil ging generell mit dem früherer Studien konform. Es gab auch eine geringe Häufigkeit der hämatologischen Toxizität, die bei der Behandlung mit Lynparza laut dem Unternehmen festgestellt wurde.

AstraZeneca erklärte, dass Olaparib das Risiko des Krankheitsverlaufs um 70% verringert habe, während das PFS auf 19,1 Monate im Vergleich zu 5,5 Monaten unter Placebo erhöht wurde.

Das Unternehmen sagte, es wurde ein PFS von 30,2 Monaten im Vergleich zu 5,5 Monaten unter Placebo von der verblindeten unabhängigen zentralen Überprüfung festgestellt.

Die Phase-III-Studie SOLO-2 zeigte auch einen erheblichen statistischen Nutzen bei der Zeit bis zur sekundären Progression oder Tod (PFS2) bei mit Lynparza behandelten Patientinnen, zusammen mit Verbesserungen bei anderen wichtigen sekundären Endpunkten, im Vergleich zur mit Placebo behandelten Patientengruppe.

Die Wirkweise von Olaparib besteht darin, den Tumor-DNS-Schadensreaktions- (DDR) Signalweg auszunutzen, um die Krebszellen selektiv zu zerstören. Das Medikament hat bereits Zulassungen in Europa und den USA für die Behandlung von BRCAm Eierstockkrebs bei Frauen erhalten.
© arznei-news.de – Quelle: AstraZeneca, März 2017

Ovarialkarzinom: Positive Resultate bei PFS und Lebensqualität

02.06.2017 AstraZeneca hat Phase-3-Daten vorgestellt, die zeigen, dass Lynparza bei Patientinnen mit Eierstockkrebs nicht nur für ein verlängertes progressionsfreies Überleben sorgte, sondern auch für eine ähnliche Lebensqualität wie unter Placebo.

Eierstockkrebs ist eine schwere und lebensbedrohliche Erkrankung, die mehr als 4.000 Todesfälle allein in Großbritannien jedes Jahr verursacht, schreibt das Unternehmen. Bis zu 21 Prozent der Patientinnen mit der aggressivsten Form von Eierstockkrebs haben die genetische BRCA-Mutation.

Bei drei getrennten Rating-Skalen – funktionell, körperliches Wohlbefinden und Symptome – berichteten Frauen mit Keimbahn-BRCA-mutiertem, platinsensitiven, rezidivierten serösen Eierstockkrebs, die den Wirkstoff Olaparib als Erhaltungstherapie erhielten, über eine ähnliche Lebensqualität (Qol) wie Frauen, die ein Placebo bekamen.

Signifikante „patientenorientierte Vorteile“ von Lynparza vs. Placebo beim qualitätsbereinigtem progressionsfreien Überleben (QAPFS) und Zeit ohne Symptome der Krankheit oder Toxizität (TWiST) wurden bis zu 27 Monate nach der Randomisierung beobachtet, sagte AstraZeneca.

Die Ergebnisse zeigten: Es gab keine nennenswerte nachteilige Wirkung auf die Lebensqualität für Patientinnen unter der Erhaltungstherapie mit Lynparza gegenüber Patientinnen unter Placebo, womit die Studie den QoL-Primärendpunkt erreichte; ein mittleres qualitätsbereinigtes progressionsfreies Überleben (QAPFS) von 13,96 vs 7,28 Monaten; sowie eine signifikante Verbesserung der Zeit ohne Symptome von Krankheit oder Toxizität (TWiST) um 13,5 vs 7,21 Monate.

Die Daten ergänzen die bisher berichteten Ergebnisse der SOLO-2-Studie, bei der die Olaparib einnehmende Gruppe ein medianes progressives freies Überleben von 19,1 Monaten gegenüber 5,5 Monaten im Placebo-Arm zeigte.
© arznei-news.de – Quelle: FDA, Juni 2017

EU-Zulassung für Behandlung von platinsensitivem rezidivierenden Ovarialkrebs

09.05.2018 AstraZeneca und Merck haben von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) die Zulassung für Lynparza-Tabletten zur Behandlung von Patientinnen mit platinsensitivem rezidivierenden Ovarialkrebs (Eierstockkrebs) erhalten.

Die Zulassung wurde für Lynparza (Olaparib) Tabletten (300 mg zweimal täglich) für die Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit platinsensitivem, rezidivierendem, hochgradigen, epithelialen Eierstock-, Eileiter- oder primärem Peritonealkrebs erteilt, die unabhängig vom BRCA-Status vollständig oder teilweise auf eine platinbasierte Chemotherapie ansprechen.

Wirkstoff

Das Medikament ist ein Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP)-Hemmer, der Tumor-DDR-Pathway-Abhängigkeiten zur präferentiellen Abtötung von Krebszellen nutzen kann.

Die Zulassung basierte auf zwei randomisierten Studien: Solo-2 und Studie 19, die zeigten, dass Olaparib das Risiko eines Fortschreitens der Erkrankung oder des Todes bei platinsensitiven Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom im Vergleich zu Placebo verringerte.

Solo-2

Solo-2 ist eine randomisierte, doppelblinde und multizentrische Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit von Lynparza im Vergleich zu Placebo als Erhaltungstherapie bei Patientinnen mit platinsensitivem, rezidivierendem oder wiederkehrendem BRCA-mutiertem Eierstock-, Eileiter- und primärem Peritonealkrebs.

Die Studie rekrutierte 295 Patientinnen mit dokumentierten BRCA1- oder BRCA2-Mutationen, die mindestens zwei vorherige Linien einer platinbasierten Chemotherapie erhalten hatten und vollständig oder teilweise ansprachen.

Studie 19

Studie 19 ist eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Studie zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Olaparib im Vergleich zu Placebo bei Patientinnen mit rezidivierendem, hochgradig serösem Ovarialkarzinom.

In die Studie wurden 265 Patientinnen aufgenommen, die unabhängig vom Status der BRCA-Mutation mindestens zwei Therapielinien der platinbasierten Chemotherapie und ihr jüngstes Behandlungsschema absolviert hatten.
© arznei-news.de – Quellenangabe: AstraZeneca

Ovarialkarzinom – SOLO-1 (Placebo-Studie): Progressionsfreies Überleben

27.06.2018 AstraZeneca und MSD berichten über positive Ergebnisse der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase III Studie SOLO-1 (391 Patientinnen) zur Wirksamkeit von Lynparza (Olaparib) 300 mg Tabletten.

Frauen mit BRCA-mutiertem (BRCAm) fortgeschrittenen Ovarialkarzinom, die mit Lynparza Erhaltungstherapie – als Erstlinientherapie – behandelt wurden zeigten eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des progressionsfreien Überlebens im Vergleich zu Placebo. Das Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Lynparza stimmte mit früheren Studien überein. Auf der Grundlage dieser Daten planen AstraZeneca und MSD, Gespräche mit den Gesundheitsbehörden über Zulassungsanträge einzuleiten.

Zusätzlich berichten die Unternehmen, dass in der laufenden Phase-III-Studie GINECO/ENGOTov25, PAOLA-1 die Wirkung von Lynparza in Kombination mit Bevacizumab als Erhaltungstherapie bei Frauen mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenen Eierstockkrebs, unabhängig von ihrem BRCA-Status, getestet wird. Die Ergebnisse werden für 2019 erwartet.
© arznei-news.de – Quellenangabe: AstraZeneca

Erreicht primären Endpunkt in SOLO-3 bei rezidiviertem BRCA-mutierten fortgeschrittenen Eierstockkrebs

21.12.2018 AstraZeneca und MSD haben positive Ergebnisse der randomisierten, Open-Label-, kontrollierten Phase-III-Studie SOLO-3 mit Lynparza (Olaparib) Tabletten bei 266 Patientinnen mit rezidiviertem Eierstockkrebs nach zwei oder mehr Behandlungslinien bekanntgegeben.

Die Studie wurde in Abstimmung mit der US Food and Drug Administration (FDA) als Post-Approval-Verpflichtung durchgeführt.

Die Ergebnisse der Studie zeigten, dass Patientinnen mit BRCA-mutiertem (BRCAm) fortgeschrittenen Eierstockkrebs, die mit Olaparib nach zwei oder mehr vorangegangenen Chemotherapielinien behandelt wurden, eine statistisch signifikante und klinisch bedeutsame Verbesserung des primären Endpunktes der objektiven Ansprechrate (ORR) und des wichtigsten sekundären Endpunktes des progressionsfreien Überlebens (PFS) im Vergleich zur Chemotherapie aufwiesen.

Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil von Olaparib entsprachen denen früherer Studien.
© arznei-news.de – Quellenangabe: AstraZeneca

Update 10.04.2019: Die Europäische Kommission genehmigt das Medikament für die Behandlung von BRCA-mutiertem HER2-negativen metastasierenden Brustkrebs.

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